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Stellenwert des Biomarkers DLL3
<p class="article-intro">In den deutschsprachigen Ländern ist das Lungenkarzinom bei Frauen der dritt-, bei Männern der zweithäufigste maligne Tumor.<sup>1</sup> Obwohl die 5-Jahres-Überlebensraten sich in den vergangenen zehn Jahren leicht verbesserten, liegen sie noch immer bei lediglich 10 % .<sup>2</sup> Wie zielgerichtete Therapien und entsprechende Biomarker die Behandlung verbessern können, war Thema eines Vortrags von Dr. Dagmar Krenbek, Wilhelminenspital, Wien, bei der Frühjahrstagung der Österreichischen Gesellschaft für Pathologie.</p>
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<p class="article-content"><p>Etwa 12 bis 15 % der Lungentumoren sind kleinzellige Lungenkarzinome (SCLC – „small-cell lung cancer“).<sup>1</sup> Ihre Therapie richtet sich nach der Einteilung in „very limited“ (VLD: T1–2 N0–1), „limited“ (LD: T3–4 und/oder N2–3) und „extensive disease“ (ED: M1). Etwa 60 bis 70 % der Patienten befinden sich zum Zeitpunkt der Diagnose im Stadium ED, rund ein Drittel im Stadium LD und nur 5 % im Stadium VLD.<sup>1</sup> Ohne Therapie liegt das mediane Überleben bei LD bei 11 bis 14 Wochen, bei ED bei 5 bis 7 Wochen. Die Behandlung mit einer Chemotherapie in Kombination mit Bestrahlung und/oder Operation steigert das mediane Überleben bei LD auf 15 bis 20 Monate, bei ED auf 9 bis 12 Monate.<sup>1, 2</sup></p> <h2>Neue Therapeutika für bessere Behandlung</h2> <p>Neue Optionen bieten die immuntherapeutischen Wirkstoffe, bei denen die Kombination CTLA4- und PD1-Antikörper einen Vorteil zeigen konnte, allerdings PD1-unabhängig.<sup>1</sup> Eine andere Möglichkeit ist der Antikörper gegen „Delta-like-ligand“-Protein 3 (DLL3). DLL3 wird durch einen neuroendokrinen Transkriptionsfaktor (ASCL1) induziert und ist auf etwa 80 % der SCLC exprimiert, während er im gesunden Gewebe nahezu nicht vorkommt.3 Bei SCLC und neuroendokrinen Tumoren blockiert DLL3 den Notch-Signalweg, der die Entwicklung der Lungenzellen reguliert, und führt so zum Entstehen eines Tumors (Abb. 1).<sup>4</sup><br /> Der humanisierte monoklonale Antikörper Rovalpituzumab-Tesirin (Rova-T) ist ein Konjugat aus dem Antikörper gegen DLL3 und einem Toxin. Bei der Bindung des Antikörpers an den Liganden wird das Konjugat in die Tumorzelle geschleust, wo sich das Toxin abspaltet und den Zelltod herbeiführt.<sup>3</sup> In einer aktuellen Phase-I-Studie erzielte Rova-T bei 61 Patienten mit rezidiviertem SCLC eine Overall Response Rate (ORR) von 31 % .<sup>5</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1803_Weblinks_s44_abb1.jpg" alt="" width="1454" height="815" /></p> <h2>DLL3 als Biomarker</h2> <p>Da DLL3 auf der Mehrzahl der SCLCZellen, aber nicht in gesundem Gewebe oder bei anderen Tumorarten exprimiert wird, eignet es sich als Biomarker.<sup>3, 6</sup> Lässt sich das Protein auf der Zelle nachweisen, kann der Tumor auf die Therapie ansprechen. Allerdings sprachen in Studien auch immer wieder Patienten auf die Behandlung an, die DLL3-negativ waren.<sup>5</sup> Es gab aber auch Patienten, die DLL3 hoch exprimierten und nicht angesprochen haben. Es bleibt eine Herausforderung, zu klären, ob DLL3-negative Patienten von vornherein von der Therapie ausgeschlossen sind oder nicht.</p></p>
<p class="article-quelle">Quelle: Frühjahrstagung der Österreichischen Gesellschaft für
Pathologie, 9.–10. März 2018, Wien; Vorträge „SCLC Therapie-
Update – Status quo und Ausblick“ und „Stellenwert
der Biomarker bei SCLC: DLL3 und weitere“ (Dr. Dagmar
Krenbek, Otto-Wagner-Spital, Wien)
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<p class="article-footer">
<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Wolf M et al.: Onkopedia-Leitlinie „kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC)“, Stand: April 2017; www.onkopedia.com <strong>2</strong> Früh M et al.: Small-cell lung cancer (SCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow- up. Ann Oncol 2013; 24(Suppl 6): vi99-105 <strong>3</strong> Saunders LR et al.: A DLL3-targeted antibody-drug conjugate eradicates high-grade pulmonary neuroendocrine tumor-initiating cells in vivo. Sci Transl Med 2015; 7: 302ra136 <strong>4</strong> Kunnimalaiyaan M, Chen H: Tumor suppressor role of notch-1 signaling in neuroendocrine tumors. Oncologist 2007; 12: 535-42 <strong>5</strong> Rudin CM et al.: Rovalpituzumab tesirine, a DLL3-targeted antibody-drug conjugate, in recurrent small-cell lung cancer: a first-in-human, first-in-class, open-label, phase 1 study. Lancet Oncol 2017; 18: 42-51 <strong>6</strong> Tanaka K et al.: Prevalence of delta-like protein 3 expression in patients with small cell lung cancer. Lung Cancer 2018; 115: 116-20</p>
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