Stellenwert der Radiotherapie beim fortgeschrittenen hormonsensitiven Prostatakarzinom

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Autor:

Dr. med. Alexandros Papachristofilou

Leitender Arzt Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Universitätsspital Basel E-Mail: alexandros.papachristofilou@usb.ch www.radioonkologiebasel.ch

26.12.2019

Die Therapie der Wahl beim fortgeschrittenen hormonsensitiven Prostatakarzinom besteht aus einer Androgendeprivationstherapie (ADT), seit einigen Jahren in Kombination mit einer Chemotherapie oder einer erweiterten Hormontherapie. Aber auch die Radiotherapie (RT) kann oft zu einer Verbesserung der Gesamtprognose führen. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Patienten mit De-novo-cN1-Erkrankung bedürfen einer multimodalen Therapie inklusive Strahlentherapie für eine längerfristige Tumorkontrolle.</li> <li>Die meisten Patienten mit pN1-Erkrankung nach radikaler Resektion profitieren von einer adjuvanten Strahlentherapie.</li> <li>Bei de novo metastasierter Erkrankung und niedriger metastatischer Last (bis 3 Knochenmetastasen, keine viszerale Metastasen) sollte zusätzlich zur systemischen Therapie eine Radiotherapie der Prostata erfolgen.</li> <li>Bei Patienten mit Lymphknotenrezidiven nach primärer Behandlung kann eine Strahlentherapie in potenziell kurativer Intention erfolgen.</li> <li>Bei einer Oligoprogression mit Fernmetastasen führt eine stereotaktische Strahlentherapie als erste Massnahme zu einer Verlängerung der ADT-freien Zeit.</li> </ul> </div> <h2>Patienten mit regionären Lymphknotenmetastasen zum Zeitpunkt der Diagnose</h2> Patienten mit bildmorphologisch auffälligen Lymphknoten bei Erstdiagnose (cN1) benötigen in der Regel eine multimodale Behandlung. Zum Stellenwert der Chirurgie existieren nur retrospektive Auswertungen mit hoher Gefahr von Patientenselektions- und Publikations-Bias. Zwei grosse randomisierte Studien haben den Stellenwert einer RT zusätzlich zu einer ADT bei lokal fortgeschrittenen Tumoren untersucht und konnten einen deutlichen Gesamtüberlebensvorteil durch die RT dokumentieren.1, 2 Das prätherapeutische Staging in den Studien erfolgte mittels CT und ein cN0-Status war Einschlusskriterium. Schaut man sich jedoch die Charakteristika der Patienten an und benutzt ein validiertes Nomogramm zur Berechnung des Risikos für einen Lymphknotenbefalls,3 so könnte man von pathologischen Lymphknoten in 45–80 % der Fälle ausgehen. Es ist anzunehmen, dass diese Patienten auch von der pelvinen Strahlentherapie profitiert haben. Evidenz für den Stellenwert der Strahlentherapie bei einer cN1-Situation liefert auch die fortlaufende STAMPEDE-Studie, allerdings nicht auf randomisierten Daten basierend. Die Empfehlung einer pelvinen Strahlentherapie im Stadium cN1 oblag den behandelnden Ärzten in der frühen Phase der Studie. Eine entsprechende Auswertung der cN1-cM0-Patientenkohorte zeigte eine markante Verlängerung (HR: 0,48) des rezidivfreien Überlebens, wenn eine Strahlentherapie zusätzlich zur systemischen Therapie erfolgte.4 Im Stadium pN1 nach radikaler Prostatektomie und pelviner Lymphadenektomie besteht keine Einigkeit, ob bei allen Patienten eine adjuvante Therapie nötig ist und wie intensiv diese sein sollte; moderne prospektive Studien fehlen. Allerdings zeigen grosse retrospektive Studien einen Überlebensvorteil durch eine adjuvante pelvine RT + ADT gegenüber einer alleinigen ADT. Dies scheint vor allem für Tumoren mit hohem Gleason Score, inkompletter Resektion, Samenblasenbefall und mehreren positiven Lymphknoten zu gelten.5, 6 <h2>Patienten mit Fernmetastasen zum Zeitpunkt der Diagnose</h2> Die kürzlich publizierten randomisierten Studien HORRAD und STAMPEDE-ARM- H untersuchten den Stellenwert einer zusätzlichen RT bei Patienten mit Fernmetastasen eines Prostatakarzinoms.7, 8 Dabei wurde – wohlgemerkt – der Primärtumor und nicht die Metastasen bestrahlt. Die HORRAD-Studie zeigte keinen Überlebensvorteil durch die RT. Es ist anzumerken, dass die Studie ein sehr ambitioniertes Ziel hatte (10 % Gesamtüberlebensvorteil durch RT), die Rekrutierung vorzeitig abgebrochen wurde (n=462/500), keine Stratifizierung in den beiden Behandlungsarmen erfolgte und die Patienten durchschnittlich eine weit fortgeschrittene Erkrankung aufwiesen. In der STAMPEDE-Studie konnte ebenso fürs gesamte Patientenkollektiv kein Überlebensvorteil gezeigt werden, lediglich das progressionsfreie Überleben war länger mit zusätzlicher RT. Die STAMPEDE-Studie war deutlich grösser als die HORRAD-Studie (n=2061) und inkludierte mehrere Kriterien zur Stratifizierung bei der Randomisierung. Aufgrund der Grösse der Studie konnte im Protokoll eine präspezifizierte Subgruppenanalyse für Patienten mit hoher oder niedriger metastatischer Last vorgesehen werden. Somit konnte der Effekt der RT auf das Gesamtüberleben in den Subgruppen mit adäquater Power getrennt evaluiert werden. In dieser Subgruppenauswertung zeigte sich dann ein deutlicher Vorteil zugunsten der Patienten mit niedriger metastatischer Last, die zusätzlich eine RT erhielten (HR: 0,68; Gesamtüberlebensvorteil nach 3 Jahren: 8 % ). Als hohe metastatische Last («high metastatic burden ») waren im Studienprotokoll (a) mehr als 3 Knochenmetastasen, mindestens 1 davon ausserhalb vom Becken oder Wirbelsäule, oder (b) viszerale Metastasierung definiert. Patienten ohne diese Kriterien galten als solche mit niedriger metastatischer Last («low metastatic burden »). Als Fraktionierungsschemata kamen entweder 6 x 6 Gy (1 x/Woche) oder 20 x 2,75 Gy (5 x/Woche) zum Einsatz. Neben der Unterdrückung weiterer Metastasierung wären auch immunologische Effekte durch die Radiotherapie der Prostata als Erklärung für den Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben vorstellbar. Daher ist die Extrapolation des Nutzen der Radiotherapie auf Patienten mit einer Prostatektomie nicht gesichert. Eine explorative Auswertung der STAMPEDE- Studie konnte die Patientengruppe, die am meisten von einer RT profitiert, als Patienten mit bis zu 3 Knochenmetastasen ohne viszerale Metastasen identifizieren.9 Als Limitation der Studie ist anzumerken, dass 82 % der Patienten nur mit ADT (ohne zusätzliche Gabe von Docetaxel oder Abirateron) behandelt wurden. <h2>Patienten mit Oligoprogression nach kurativ intendierter Therapie</h2> Patienten mit einem isolierten pelvinen Lymphknotenrezidiv nach kurativ intendierter Operation oder Radiotherapie können unter Umständen erneut in kurativer Absicht behandelt werden. Sowohl eine Salvage-Lymphadenektomie als auch eine pelvine RT kommen infrage.10, 11 Ein Vorteil durch eine zusätzliche ADT ist durch prospektive Studien nicht gesichert, scheint aber zumindest plausibel, basierend auf den Erkenntnissen der Salvage-RT der Prostataloge +/– ADT.12, 13 Bei einer Oligoprogression mit Fernmetastasen kann eine Radiotherapie beim asymptomatischen Patienten angewendet werden, um die Zeit bis zur nächsten Tumorprogression zu verlängern. Dadurch kann auch der Beginn einer systemischen Therapie hinausgezögert werden. Dieses Ziel konnte in zwei kleinen prospektiven Studien demonstriert werden.14, 15 So konnte in der STOMP-Studie die ADT-freie Zeit von 13 auf 21 Monaten nach einer stereotaktischen RT von Oligometastasen verlängert werden. In der ORIOLE- Studie konnte darüber hinaus eine durch die RT erzeugte Immunsystemaktivierung beobachtet werden. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Widmark A et al.: Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/ SFUO-3): an open randomised phase III trial. Lancet 2009; 373: 301-8 2 Warde P et al.: Combined androgen deprivation therapy and radiation therapy for locally advanced prostate cancer: A randomised, phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 2104-11 3 Gandaglia G et al.: Development and internal validation of a novel model to identify the candidates for extended pelvic lymph node dissection in prostate cancer. Eur Urol 2017; 72: 632-40 4 James ND et al.: Failurefree survival and radiotherapy in patients with newly diagnosed nonmetastatic prostate cancer. JAMA Oncol 2016; 2: 348-57 5 Abdollah F et al.: Impact of adjuvant radiotherapy in node-positive prostate cancer patients: the importance of patient selection. Eur Urol 2018; 74: 253-6 6 Gupta M et al.: Adjuvant radiation with androgen-deprivation therapy for men with lymph node metastases after radical prostatectomy: identifying men who benefit. BJU Int 2019; 123: 252-60 7 Boevé LMS et al.: Effect on survival of androgen deprivation therapy alone compared to androgen deprivation therapy combined with concurrent radiation therapy to the prostate in patients with primary bone metastatic prostate cancer in a prospective randomised clinical trial. Eur Urol 2018: doi:10.1016/j.eururo. 2018.09.008 8 Parker CC et al.: Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2018; 57: 423 9 Ali SA et al.: Benefit of prostate radiotherapy for patients with lymph node only or < 4 bone metastasis and no visceral metastases: Exploratory analyses of metastatic site and number in the STAMPEDE “M1|RT comparison”. Ann Oncol 2019; 30 (suppl_5): v325-55 10 Ploussard G et al.: Salvage lymph node dissection for nodal recurrent prostate cancer: a systematic review. Eur Urol 2019; 76: 493-504 11 Ponti E et al.: Exploring all avenues for radiotherapy in oligorecurrent prostate cancer disease limited to lymph nodes: a systematic review of the role of stereotactic body radiotherapy. Eur Urol Focus 2017; 3: 538-44 12 Shipley WU et al.: Radiation with or without antiandrogen therapy in recurrent prostate cancer. N Engl J Med 2017; 376: 417-28 13 Carrie C et al.: Short-term androgen deprivation therapy combined with radiotherapy as salvage treatment after radical prostatectomy for prostate cancer (GETUG-AFU 16): a 112-month follow-up of a phase 3, randomised trial. Lancet Oncol 2019; 2045: 1-10 14 Ost P et al.: Surveillance or metastasis-directed therapy for oligometastatic prostate cancer recurrence: a prospective, randomized, multicenter phase II trial. J Clin Oncol 2018; 36: 446-53 15 Phillips R et al.: Primary outcomes of a phase II randomized trial of observation versus stereotactic Ablative RadiatIon for OLigometastatic Prostate CancEr (ORIOLE). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019; 105: </div>

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