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Stellenwert der Chirurgie bei der Behandlung des Pankreaskarzinoms
<p class="article-intro">Die komplette chirurgische Resektion ist die Voraussetzung für eine kurative Therapie beim Pankreaskarzinom. Die Einteilung der lokalen Resektabilität in „gut operabel“, „borderline-resektabel“ und „lokal fortgeschritten – primär nicht operabel“ hat zu einer deutlichen Änderung in der Therapiestrategie geführt. Für die Praxis bedeutet das eine Zunahme der neoadjuvanten Therapie und die vermehrte Erweiterung der Operation um Gefäßresektionen. Mit diesem Regime können nach den ersten vorliegenden Studien bisher nicht erreichbare Überlebenszeiten erzielt werden.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Bei 20 % der Patienten mit Pankreaskarzinom besteht zum Zeitpunkt der Diagnose eine Resektabilität.</li> <li>Die Klassifizierung nach der Resektabilität bringt eine Differenzierung in „primär operable“, „borderline-resektable“ und „lokal fortgeschrittene, primär nicht operable“ Karzinome.</li> <li>Eine neoadjuvante Therapie (Chemotherapie +/– Radiochemotherapie) bei borderline- resektablen und lokal fortgeschrittenen, primär nicht operablen Karzinomen wird empfohlen.</li> <li>Bei diesen Patienten ist mit erweiterten Pankreasresektionen zu rechnen. Die chirurgische Komplexität wird insbesondere durch Gefäßresektionen deutlich erhöht.</li> </ul> </div> <h2>Resektionsrate</h2> <p>Mit 1799 Neuerkrankungen an Bauchspeicheldrüsenkrebs im Jahr 2016 zeigt dieser Tumor eine deutlich steigende Inzidenz.<sup>1</sup> In einer Studie des Sozialministeriums wird eine Verdoppelung der Prävalenz bis zum Jahr 2030 angenommen.<sup>2</sup><br /> Nachdem das Pankreaskarzinom zu jenen Malignomen zählt, die die schlechteste Prognose haben, bedeutet die Zunahme der Häufigkeit ein gravierendes gesundheitspolitisches, aber natürlich auch medizinisches Problem. Die schlechte Prognose ist vor allem dadurch bedingt, dass zum Zeitpunkt der Diagnose ein kurativer Therapieansatz häufig nicht mehr möglich ist.<br /> In einer österreichischen Registerstudie (ABCSG Pankreasregister) lag die Resektionsrate 2010 für Österreich bei 18,9 % .<sup>3</sup></p> <h2>Voraussetzungen für die Resektion</h2> <p>Dazu müssen drei Punkte erfüllt sein – nämlich das Fehlen von Fernmetastasen, die lokale Resektabilität und ein ausreichender Allgemeinzustand des Patienten. Der letzte Punkt ist durch deutliche Verbesserungen der perioperativen Therapie und der chirurgischen Ergebnisqualität in den Hintergrund getreten. Das Hauptaugenmerk richtet sich heute auf den Ausschluss von Fernmetastasen und die exakte präoperative Beurteilung der lokalen Resektabilität. Durch den Nahbezug von Pankreaskarzinomen zu den großen Oberbauchgefäßen, konkret Vena porta und Vena mesenterica superior sowie Truncus coeliacus, Arteria hepatica communis und Arteria mesenterica superior bestehen häufig Limitationen, eine radikale Tumorentfernung zu erreichen.<br /> Verbleibt nach der Chirurgie ein Residualtumor, entweder histologisch (R1) oder makroskopisch (R2), ist dies mit einer signifikant schlechteren Prognose verbunden. Im Staging bei Pankreaskarzinomen (CT und/oder MR) ist daher die Frage essenziell, ob ein Nahbezug des Tumors zu den genannten Gefäßen besteht und wenn ja, in welchem Ausmaß.</p> <h2>Beurteilung der Resektabilität</h2> <p>Die Erfahrung, dass Venen und Arterien, die mehr als 180 Grad vom Tumor umwachsen sind, histologisch nicht radikal freipräpariert werden können und Patienten mit Residualtumor eine signifikant schlechtere Prognose aufweisen, hat zur Etablierung der Klassifikation zur Beurteilung der lokalen Resektabilität geführt. Je nach Bezug des Karzinoms zu den Gefäßen wird zwischen primär „gut operablen“, „borderline-resektablen“ und „lokal fortgeschrittenen – primär nicht resektablen“ Pankreaskarzinomen unterschieden. Die Basis für diese Klassifizierung ist das präoperative CT oder MR (Tab. 1).<br /> Während sich für primär operable Karzinome nichts ändert, empfehlen internationale Leitlinien (NCCN, S3, International Studygroup for Pancreatic Surgery) bei lokal fortgeschrittenem Tumor eine neoadjuvante Therapie. Diese besteht entweder in einer Chemotherapie oder einer Radiochemotherapie. Die neoadjuvante Therapie wird über 3–6 Monate durchgeführt, nach 3 Monaten erfolgt ein Restaging. Ein positiver Effekt der Therapie wird durch fehlenden Tumorprogress im CT und Abfall von CA19-9 definiert. Aktuelle Daten aus Einzelserien zeigen einen positiven Effekt einer neoadjuvanten Therapie auch bei borderline-resektablen Tumoren. So wird nach NCCN-Guidelines auch in diesem Stadium eine neoadjuvante Chemo- oder Radiochemotherapie empfohlen und die primäre Resektion als individuelle Alternative gesehen.<sup>4</sup> Unabhängig davon, ob bei diesen Patienten primär operiert wird oder eine neoadjuvante Therapie vorgeschaltet ist, sind diese Pankreasresektionen häufig um Gefäßresektionen erweitert, um histologisch eine komplette Tumorentfernung zu erreichen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1907_Weblinks_jatros_onko_1907_s68_tab1__fuegger.jpg" alt="" width="800" height="325" /></p> <h2>Erweiterte Resektionen mit Gefäßen</h2> <p>Am häufigsten sind hier Resektionen der Vena porta und der Vena mesenterica superior betroffen (Abb. 1). Je nach Lokalsitus erfolgt die Rekonstruktion entweder durch direkte Naht oder ein Interponat. Während Pfortaderresektionen früher eher die Ausnahme waren, werden heute bei über 20 % der Operationen auch Gefäßresektionen durchgeführt. Eine Metaanalyse von Giovinazzo mit über 9000 Patienten zeigt bei einer 30-Tages-Mortalität von 3,9 % zwar ein sehr gutes postoperatives Ergebnis, verglichen mit einer Mortalität von 3 % bei Resektionen ohne Erweiterung ist dies aber doch signifikant höher (p = 0,02).<sup>5</sup><br /> Während die Erweiterung auf die Venenresektion damit vertretbare Auswirkungen auf die perioperative Mortalität hat und das mediane Überleben bei immerhin 15 Monaten liegt, sind die Daten für eine Erweiterung auf Arterienresektionen deutlich schlechter. Sowohl die perioperative Mortalität von 13,6 % als auch das 3-Jahres-Überleben von 8,3 % in der Metaanalyse von Mollberg sind aus heutiger Sicht nicht akzeptabel.<sup>6</sup> Beide Metaanalysen haben Schwächen, weil sie kaum Patienten mit neoadjuvanter Therapie inkludieren und eine Klassifizierung der lokalen Resektabilität fehlt.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1907_Weblinks_jatros_onko_1907_s68_abb1__fuegger.jpg" alt="" width="550" height="422" /></p> <h2>Erweiterte Resektion nach neoadjuvanter Therapie</h2> <p>International laufen derzeit einige prospektiv randomisierte Studien zur Bewertung der neoadjuvanten Therapie bei borderline-resektablen und lokal fortgeschrittenen, primär nicht operablen Karzinomen, darunter eine österreichische Multicenterstudie (ABCSG P02). In dieser Studie wird eine neoadjuvante Chemotherapie mit FOLFIRINOX mit einer Kombinationstherapie aus FOLFIRINOX und anschließender Radiochemotherapie verglichen. Obwohl es noch keine Daten über die neoadjuvante Therapie des Pankreaskarzinoms bei borderline-resektablen und lokal fortgeschrittenen Karzinomen auf höchstem Evidenzniveau gibt, liegen sehr aufschlussreiche Publikationen über große Fallserien vor. Einer der wesentlichsten Punkte aus chirurgischer Sicht ist dabei die Unterscheidung zwischen Standardresektionen bei primär resektablen Karzinomen und den erweiterten Duodenopankreatektomien.<br /> Übereinstimmend zeigen die Ergebnisse der erweiterten Resektionen einerseits eine etwas höhere Eingriffsmortalität und andererseits kürzere Überlebenszeiten. Dies ist nicht verwunderlich bei der Operationsrationserweiterung um die sehr anspruchsvolle Gefäßresektion und das fortgeschrittene Tumorstadium, das bei diesen Patienten durch den Lokalbefund definiert ist. In einer Serie von Hartwig, wo 611 erweiterte Duodenopankreatektomien mit 1217 Standardresektionen verglichen wurden, betrug die 30-Tages-Mortalität 4,3 % bei Erweiterung gegenüber 1,8 % bei der Standardoperation (p=0,002), das mediane Überleben lag bei 16,1 Monaten vs. 23,6 Monate (p<0,001).<sup>7</sup> Obwohl die Ergebnisse der erweiterten Resektionen damit nicht an jene der Standardoperationen herankommen, liegen die damit erzielten Überlebenszeiten deutlich über jenen einer palliativen Therapie.<br /> Eine ganz aktuelle Publikation aus der Mayo-Klinik zeigt auf, dass bei konsequenter neoadjuvanter Therapie die Ergebnisse bei borderline-resektablem und lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom deutlich verbessert werden können. 194 Patienten wurden mit einem Konzept aus neoadjuvanter Chemotherapie, meist FOLFIRINOX, gefolgt von einer Chemoradiotherapie, behandelt.<sup>8</sup> Durch erweiterte Duodenopankreatektomien mit Gefäßresektionen bei 64 % und Multiviszeralresektionen bei 19,6 % konnte eine komplette histologische Tumorentfernung (R0-Status) bei 94,3 % der Patienten erreicht werden. Das sind die bisher besten Ergebnisse zur lokalen Radikalität, die bei borderlineresektablem und lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom publiziert wurden. Der Preis für dieses aggressive chirurgische Konzept ist eine etwas höhere postoperative Mortalität (90-Tages-Mortalität: 6,7 % ), aber ein für dieses Tumorstadium bisher unerreichtes onkologisches Ergebnis (medianes Gesamtüberleben [OS]: 58,8 Monate; medianes rezidivfreies Überleben [RFS]: 23,5 Monate). Dies entspricht einer 3-Jahres-OS-Rate von 62 % und einer 3-Jahres-RFS-Rate von 32 % .<br /> Voraussetzung für so ein Konzept ist eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit, insbesondere zwischen Chirurgie, medizinischer Onkologie und Strahlentherapie. Die Ergebnisse der internationalen Studien zur neoadjuvanten Therapie sowie der österreichischen P02-Studie werden nach diesen Daten schon sehr gespannt erwartet.<br /> Die Weiterentwicklung der Pankreaschirurgie in Richtung erweiterter Resektionen unterstreicht die Notwendigkeit einer weiteren Zentralisierung dieser Eingriffe an Kliniken mit sehr hoher Fallfrequenz.</p></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> www.statistik.at/web_de/statistiken/menschen_und_ gesellschaft/gesundheit/krebserkrankungen <strong>2</strong> www.sozialministerium. at/site/Gesundheit/Krankheiten_und_Impfen/ Krankheiten/Krebs <strong>3</strong> Gangl O et al.: World J Surg 2014 <strong>4</strong> www.jnccn.org <strong>5</strong> Giovinazzo F: Br J Surg 2015 <strong>6</strong> Mollberg N: Ann Surg 2011 <strong>7</strong> Hartwig W: Br J Surg 2016 <strong>8</strong> Truty MJ: Ann Surg 2019</p>
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