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Stellenwert der CAR-T-Zell-Therapie beim DLBCL
<p class="article-intro">Mit der Einführung des R-CHOP-Regimes wird eine Heilung bei etwa zwei Dritteln aller DLBCL-Patienten erreicht.<sup>1</sup> Im Umkehrschluss rezidiviert etwa ein Drittel der Patienten, darunter diejenigen, die nicht für eine Transplantation geeignet sind, die nach Transplantation nicht auf eine Salvage-Therapie ansprechen und diejenigen, die nach erfolgreicher Transplantation rezidivieren. Mit der CAR-T-Zell-Therapie eröffnet sich eine neue Therapieoption für diese Klientel, wie Marie José Kersten, Amsterdam UMC, beim 10. Swiss Summit on Hemato-Oncology (SSHO) erläuterte.</p>
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<p class="article-content"><p>Die CD19-gerichtete Immuntherapie mit den CAR(chimerischer Antigenrezeptor)-T-Zell-Therapeutika Axicabtagene Ciloleucel, Tisagenlecleucel und Lisocabtagene Maraleucel wurde in den Studien ZUMA-1, JULIET und TRANSCEND NHL-001 bei Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) untersucht.<sup>2–4</sup> CARs sind synthetische Proteinkonstrukte, die eine extrazelluläre Tumorantigenbindungsdomäne und ein intrazelluläres aktivierendes Element besitzen, einschliesslich einer kostimulatorischen Domäne, wie 4-1BB oder CD28.</p> <h2>Axicabtagene Ciloleucel in der ZUMA-1-Studie</h2> <p>Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) ist eine autologe Anti-CD19 CAR-T-Zell-Therapie, deren Swissmedic-Zulassung auf den Ergebnissen der ZUMA-1-Studie basiert.<sup>2</sup> Insgesamt wurden 108 Patienten mit refraktärem DLBCL, PMBCL oder transformiertem follikulärem Lymphom (tFL) behandelt. Mit einer Nachbeobachtungszeit von 15,4 Monaten wurden ein Ansprechen bei 82 % und eine Komplettremission bei 58 % der Patienten erreicht. 42 % der Patienten zeigten eine anhaltende Remission. An Nebenwirkungen traten nach 6 Monaten hauptsächlich handhabbare Infektionen auf. An spät auftretenden Toxizitäten wurden keine Fälle von Axi-Cel-assoziiertem Zytokin-Freigabe-Syndrom (CRS; Zytokinsturm) oder neurologischen Ereignissen berichtet. <br />Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 27,1 Monaten wurden die Sicherheit und die Effektivität der primären Analyse bestätigt.<sup>5</sup> 93 % der Patienten mit Ansprechen nach 12 Monaten waren auch nach 24 Monaten noch in Remission. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,9 Monate. Nach 6 Monaten wurde ein Plateau erreicht, welches im Wesentlichen erhalten wurde: Nach 12 Monaten waren 44 % der Patienten ohne Progress, nach 18 Monaten 40 % und nach 24 Monaten 39 % der Patienten. Das mediane Gesamtüberleben (OS) war zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht erreicht. Nach 12 Monaten waren 60 %, nach 18 Monaten 53 % und nach 24 Monaten 51 % der Patienten am Leben. <br />Die Anzahl an Patienten mit anhaltender Remission und nachweisbaren CAR-T-Zellen nahm im Verlauf der Zeit ab. Nach 24 Monaten wurden bei 66 % der Patienten noch CAR-Gen-markierte T-Zellen identifiziert. Bei 75 % der Patienten mit anhaltendem Ansprechen wurden 2 Jahre nach Axi-Cel-Infusion B-Zellen im Blut nachgewiesen. 31 % der Patienten erhielten im Studienzeitraum intravenöse Immunglobuline verabreicht.</p> <h2>Tisagenlecleucel in der JULIET-Studie</h2> <p>Die Grundlage für die Swissmedic-Zulassung der CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel legte die JULIET-Studie, in die insgesamt 111 DCBCL-Patienten eingeschlossen wurden.<sup>3</sup> 44 % der Studienteilnehmer hatten bereits zwei Therapielinien, 31 % drei Therapielinien und 21 % vier bis sechs Therapielinien erhalten. Etwa die Hälfte der Patienten konnte im Vorfeld der Studie einer autologen Stammzelltransplantation unterzogen werden. <br />Es sprachen 52 % der Patienten auf die Therapie mit Tisagenlecleucel an. 40 % der Patienten zeigten eine komplette Remission (CR), 12 % ein partielles Ansprechen (PR). Die mediane Dauer des Ansprechens war mit median 14 Monaten Nachbeobachtung noch nicht erreicht. Nach 12 Monaten waren 65 % aller Patienten und 78,5 % der Patienten mit kompletter Remission ohne Rezidiv. 54 % der Patienten gingen von einer partiellen in eine komplette Remission über, davon 2 Patienten erst 9–12 Monate nach initialem Ansprechen. Das Tisagenlecleucel-Transgen wurde bis zu zwei Jahre im peripheren Blut der ansprechenden Patienten nachgewiesen. <br />Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) war bei Patienten mit Komplettremission zur Zeit des Datenschnitts noch nicht erreicht und betrug 2,9 Monate in der gesamten Studienpopulation. Zeigten Patienten nach 3 Monaten ein Ansprechen, so war dies ein Indikator für einen dauerhaften klinischen Erfolg. Patienten mit CR oder PR nach 3 Monaten lebten in 83 % der Fälle auch nach 12 Monaten ohne Progress. Auch bezüglich des Gesamtüberlebens war der Median in der Gruppe der Patienten mit CR noch nicht erreicht und betrug 11,7 Monate innerhalb der gesamten Studienpopulation. Nach 12 Monaten lebten 49 % aller Patienten und 95 % der Patienten mit Komplettremission. <br />Letale therapieassoziierte Nebenwirkungen traten nicht auf. Das CRS wurde bei 58 % der Patienten beobachtet (Grad 3: 14 %, Grad 4: 8 %). Im Median trat das CRS innerhalb von 3 Tagen auf und dauerte median 7 Tage an. Insgesamt konnten die Nebenwirkungen gut kontrolliert werden. Indikatoren für das Auftreten von CRS und Neurotoxizität waren ein höheres Tumorvolumen sowie erhöhte LDH( Laktatdehydrogenase)-, Ferritin- und CRP(C-reaktives Protein)-Werte vor Therapiebeginn.</p> <h2>Lisocabtagene Maraleucel in der TRANSCEND-NHL-001-Studie</h2> <p>Mit dem CD19-gerichteten CAR-T-Zell- Produkt Lisocabtagene Maraleucel (Liso-Cel) wurden in der TRANSCEND-NHL- 001-Studie anhaltende Remissionen bei Patienten mit ungünstiger Prognose gezeigt.<sup>4</sup> Die Auswertung von 65 Patienten über alle Dosierungen hinweg zeigte ein Ansprechen bei 80 % und Komplettremissionen bei 55 % der Patienten. Nach 3 Monaten wiesen noch 65 % der Patienten ein Ansprechen und 54 % ein komplettes Ansprechen auf, nach 6 Monaten waren es 47 % bzw. 42 % der Patienten. Das mediane Gesamtüberleben betrug für Patienten mit partieller Remission 9,0 Monate und für Patienten ohne Ansprechen 5,4 Monate. Für die gesamte Studienpopulation und Patienten mit Komplettremission war der Median bezüglich des Gesamtüberlebens noch nicht erreicht. Nach 6 Monaten lebten 78 % der gesamten Studienpopulation, 92 % der Patienten mit CR, 75 % der Patienten mit PR und 46 % der Patienten ohne Ansprechen. Bei 1 % der Patienten wurden schwere CRS und bei 15 % schwere neurologische Toxizitäten beobachtet.</p> <h2>Daten aus der klinischen Praxis bestätigen CAR-T-Zell-Therapie</h2> <p>Mit verhältnismässig kurzen Nachbeobachtungszeiten von median 3,9 bzw. 5,6 Monaten wurden die Daten der ZUMA-1- Studie in der klinischen Praxis bestätigt.<sup>6, 7</sup> Bei 81 % von 248 Patienten und 71 % von 104 Patienten wurde ein Ansprechen an Tag 90 bzw. 60 berichtet. Eine Komplettremission hatten 57 % bzw. 44 % der Patienten erreicht. In der klinischen Realität erfüllten mehr als 40 % der Patienten nicht die Einschlusskriterien der ZUMA-1-Studie. Mit einem Ansprechen waren die Parameter weibliches Geschlecht, Erkrankung nicht bulky, ECOG PS 0–1, Erfüllung der ZUMA-1-Kriterien und rezidivierte Erkrankung assoziiert. Die Toxizität war im Praxisalltag vergleichbar mit der klinischen Studie. <br />Vorteile der CAR-T-Zell-Therapie gegenüber einer allogenen Stammzelltransplantation seien, dass kein Spender gebraucht werde und der Patient nicht in Remission sein müsse, führte Kersten an. Es würden bei der CAR-T-Zell-Therapie keine sekundären malignen Erkrankungen beobachtet, die therapiebedingte Mortalität sei geringer und die Situation hinsichtlich der Langzeitkomplikationen vorteilhafter. Bezüglich der akuten Neurotoxizitäten sei die allogene Stammzelltransplantation der CAR-T-Zell-Therapie überlegen. Der Vergleich von CAR-T-Zell-Therapie versus autologe Stammzelltransplantation in der zweiten Therapielinie wird in randomisierten klinischen Studien untersucht. <br />CAR-T-Zell-Therapie sollte der Standard für refraktäre DLBCL-Patienten werden, resümierte Kersten. In zwei grossen «Real world»-Kohorten zeigen vorzeitige Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit für Axi-Cel mit den klinischen Studien vergleichbare Daten. Die CAR-T-Zell-Therapie ist gegenüber einer allogenen Stammzelltransplantation vorteilhafter. Eine Überlegenheit gegenüber einer autologen Stammzelltransplantation in der zweiten Therapielinie bleibe in einer randomisierten klinischen Studie nachzuweisen. Es sind noch viele Fragen zu beantworten, konstatierte Kersten, so z. B., ob die Effektivität durch optimierte CAR-TZellen oder durch Kombinationstherapien verbessert werden kann, ob eine bessere Patientenselektion möglich ist, ob die Toxizitäten besser kontrolliert werden können und welche langfristigen Toxizitäten und Beeinträchtigungen der Lebensqualität zu erwarten sind. Auch die Bezahlbarkeit der Therapie werde sicherlich ein Thema der Zukunft sein.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1904_Weblinks_lo_onko_1904_s11_tab1_schmale.jpg" alt="" width="550" height="263" /></p></p>
<p class="article-quelle">Quelle: 10<sup>th</sup> Swiss Summit on Hemato-Oncolocy (SSHO), Vortrag von Marie José Kersten, Amsterdam UMC, 4. April 2019, Bern
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Crump M et al.: Outcomes in refractory diffuse large B- cell lymphoma: Results from the international SCHOLAR- 1 study. Blood 2017; 130: 1800-1808 <strong>2</strong> Neelapu SS et al.: Axicabtagene Ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2017; 377: 2531- 2544 <strong>3</strong> Schuster SJ et al.: Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2019; 380: 45-56 <strong>4</strong> Abramson JS et al.: High durable CR rates in R/R aggressive B-NHL treated with JCAR017 (lisocabtagene maraleucel; liso-cel) (TRANSCEND NHL 001): Defined composition CD19-directed CAR T cell product allows for dose finding and definition of pivotal cohort. ASH 2017, Abstr. #581 <strong>5</strong> Locke FL et al.: Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): A singlearm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 2018; doi:org/10.1016/S1470-2045(18)30864-7 <strong>6</strong> Nastoupil et al.: Axicabtagene Ciloleucel (Axi-cel) CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for relapsed/refractory large B-cell lymphoma: Real World experience. ASH 2018, Abstr. #91 <strong>7</strong> Jacobson et al.: Axicabtagene Ciloleucel in the real world: Outcomes and predictors of response, resistance and toxicity. ASH 2018, Abstr. #92</p>
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