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Spannende Neuigkeiten unter heißer Tessiner Sonne
<p class="article-intro">Auf dem Programm des alle zwei Jahre in Lugano stattfindenden Kongresses standen unter anderem Themen wie die frühe Therapie von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie und erhöhtem Progressionsrisiko, chemofreie Optionen beim follikulären Lymphom und Strategien zur Verbesserung der Erstlinientherapie beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom.</p>
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<p class="article-content"><p>Insbesondere zwei Präsentationen zum diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) wurden bei der diesjährigen International Conference on Malignant Lymphoma (ICML) mit Spannung erwartet. In beiden Arbeiten ging es um eine Verbesserung des bisherigen Erstlinien- Standardregimes R-CHOP durch die Zugabe von Lenalidomid. Der erste der beiden Präsentatoren, Dr. Umberto Vitolo, Turin/Italien, erklärte dazu einleitend: „Seit der Zugabe von Rituximab zu CHOP im Jahr 2002 konnte dieses Regime nicht mehr wesentlich verbessert werden. Selbst dann nicht, wenn anstelle von Rituximab Substanzen wie Bortezomib, Obinutuzumab oder auch Ibrutinib dazugegeben wurden.“ Im Weiteren sei bekannt, dass Patienten mit einem ABCTyp- DLBCL eine schlechtere Prognose aufweisen würden als Patienten mit einem GCB-Typ-DLBCL. „Deshalb haben wir uns in unserer ROBUST-Studie auf diese Subgruppe konzentriert“, erläuterte er. Für Lenalidomid hätten sie sich aufgrund der antiproliferativen Wirkung beim ABC-DLBCL und seiner immunmodulatorischen Aktivität entschieden. Er erinnerte auch daran, dass zwei Proofof- Concept-Studien vielversprechende Resultate zum Einsatz von Lenalidomid in Kombination mit R-CHOP (R<sup>2</sup>-CHOP) bei bisher unbehandelten Patienten geliefert haben, insbesondere auch bei Patienten mit ABC-Typ-DLBCL.<sup>1, 2</sup></p> <h2>ROBUST: R<sup>2</sup>-CHOP nicht besser als R-CHOP</h2> <p>Im Rahmen der Phase-III-Studie ROBUST erhielten 570 Patienten mit einem neu diagnostizierten DLBCL vom ABC-Typ randomisiert entweder 6 Zyklen R-CHOP und Placebo oder R2-CHOP.<sup>3</sup> Lenalidomid wurde in jedem R-CHOP-Zyklus (21 Tage) während 14 Tagen in einer Dosierung von 15 mg/Tag gegeben. Da in die Studie nur Patienten mit einem ABC-DLBCL eingeschlossen wurden, mussten für die 570 Studienteilnehmenden insgesamt 2109 Patienten gescreent werden und es dauerte vom Zeitpunkt der Diagnosestellung 31 Tage, bis die Behandlung starten konnte (Bestimmung der „cell of origin“). Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS, zentraler Review).<br /> Jeweils 58 % der Patienten in beiden Studienarmen wiesen einen IPI-Score von >3 auf und bei 34 % lag ein Tumorbulk (>7 cm) vor. Insgesamt 88 % der Patienten beider Arme befanden sich im Ann Arbor Stadium III oder IV.<br /> Nach einem medianen Follow-up von 27,7 Monaten konnte zwischen den beiden Behandlungsgruppen kein signifikanter Unterschied im PFS festgestellt werden. Das 2-Jahres-PFS betrug 67 % für R2- CHOP vs. 64 % für Placebo/R-CHOP. Eine Subgruppenanalyse ergab einen positiven Trend für ein längeres PFS unter R2-CHOP für die Gruppe der Patienten mit einem IPI-Score >3 und für Patienten im Stadium III/IV. „Die Gesamtansprechrate war in beiden Armen mit 91 % hoch“, fügte Dr. Vitolo an. Auch beim ereignisfreien Überleben (EFS), dem sekundären Hauptendpunkt, zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Das Gesamtüberlebensrate (OS) nach 2 Jahren betrug 79 % bzw. 80 % . Hinsichtlich Verträglichkeit der beiden Behandlungen zeigten sich keine neuen Sicherheitssignale. Die häufigsten (>10 % ) Grad-3/4-Nebenwirkungen für R2-CHOP und Placebo/R-CHOP waren Neutropenie (60 % vs. 48 % ), Anämie (22 % vs. 14 % ), Thrombozytopenie (17 % vs. 11 % ), Leukopenie (14 % vs. 15 % ), febrile Neutropenie (14 % vs. 9 % ) und Lymphopenie (11 % vs. 8 % ). Dr. Vitolo meinte abschließend: „Weitere Analysen sollen zeigen, ob es bestimmte Kombinationen klinischer und molekularer Faktoren gibt, die ein besseres Ansprechen auf R<sup>2</sup>-CHOP vorhersagen könnten.“</p> <h2>ECOG-ACRIN1412-Studie: PFS signifikant verlängert</h2> <p>Direkt anschließend präsentierte Dr. Grzegorz Nowakowski, Rochester/USA, die Daten der Phase-II-Studie ECOG-ACRIN1412.<sup>4</sup> Sie untersuchte bei 280 Patienten die gleiche Fragestellung wie die ROBUST-Studie. Allerdings war die verwendete Lenalidomid-Dosis mit 25 mg/ Tag (Tage 1 bis 10) höher als in ROBUST. Zudem wurden die Patienten unabhängig von der „cell of origin“ eingeschlossen. Der zentrale Pathologie-Review erfolgte retrospektiv (52 % GCB, 40 % ABC, 8 % nicht klassifiziert). Die mittlere Zeit von der Diagnosestellung bis Therapiestart betrug 21 Tage. Die koprimären Endpunkte waren das PFS aller Patienten sowie der Patienten mit ABC-Typ DLBCL. In beiden Studienarmen wiesen über 65 % der Patienten einen IPI-Score >3 auf und 96 % der Patienten befanden sich im Stadium III oder IV.<br /> Nach einem medianen Follow-up von 30 Monaten konnte für die Gesamtpopulation ein signifikanter Unterschied bezüglich PFS festgestellt werden. R<sup>2</sup>-CHOP führte zu einer 34 % igen Reduktion des Risikos für Progress oder Tod (p=0,03). Die 1-Jahres-PFS-Rate betrug 83 % (vs. 73 % unter Placebo/R-CHOP) und die 2-Jahres-PFS-Rate 76 % (vs. 70 % ). „Die Studie zeigte zudem einen Trend für ein längeres OS der mit R<sup>2</sup>-CHOP behandelten Patienten“, erläuterte Dr. Nowakowski. Die 1-Jahres-OS-Rate betrug 93 % bzw. 87 % und die 2-Jahres-OS-Rate 86 % bzw. 80 % . In der Gruppe der Patienten mit ABC-Typ DLBCL konnte ebenfalls ein Trend zu einem verlängertem PFS und OS durch die Zugabe von Lenalidomid festgestellt werden. Die Anzahl der Patienten in dieser Gruppe war allerdings zu klein, um eine Überlegenheit der experimentellen Therapie zeigen zu können.<br /> Im R2-CHOP-Arm wurde eine höhere Rate an Anämie < Grad 3, Thrombozytopenie und febriler Neutropenie registriert. „Die behandlungsbezogene Mortalität war jedoch nicht erhöht“, erklärte der Redner in diesem Zusammenhang. „Insgesamt erwies sich die Behandlung als gut verträglich.“ Dr. Nowakowski fasste schließlich zusammen: „Unsere Phase-IIStudie hat ihren vordefinierten Endpunkt erreicht, sodass die Durchführung einer Phase-III-Studie zur Validierung gerechtfertigt ist. Ich möchte jedoch betonen, dass die Phase-III-Studie von Dr. Vitolo nicht zur Validierung unserer Studie gedacht war. Die beiden Studien wurden parallel designt. Die ROBUST-Studie hatte jedoch eine andere Zielgruppe, eine andere Lenalidomid-Dosis und ein anderes Design.“</p> <h2>Chemofreie Optionen beim follikulären Lymphom</h2> <p>Die Phase-III-Studie AUGMENT verglich bei Patienten mit einem rezidivierten/refraktären follikulären Lymphom (FL) Lenalidomid plus Rituximab (R<sup>2</sup>) mit R plus Placebo.<sup>5</sup> R<sup>2</sup> erreichte dabei ein signifikant besseres PFS als R/Placebo. Am ICML wurden nun weitere Analysen der Daten aus dieser Studie präsentiert. So untersuchten Leonard et al. den Einfluss einer Krankheitsprogression innerhalb von 24 Monaten nach einer initialen Chemoimmuntherapie („progression of disease“ [POD] 24) auf das Ansprechen.<sup>6</sup> Generell wird eine POD24 mit einer schlechteren Prognose assoziiert.<sup>7</sup> Die Autoren konnten schließlich zeigen, dass R<sup>2</sup> auch bei Patienten mit POD24 bessere Resultate erreichte als R/Placebo (Tab. 1). Anhand einer weiteren Analyse stellten sie zudem fest, dass die Zugabe von Lenalidomid zu Rituximab keinen klinisch relevanten Einfluss auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität hatte.<sup>8</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1905_Weblinks_jat_onko_1905_s46_tab1_schwender.jpg" alt="" width="800" height="252" /></p> <h2>Frühe Ibrutinib-Therapie asymptomatischer CLL-Patienten</h2> <p>Können Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die sich in einem frühen Erkrankungsstadium befinden, aber ein erhöhtes Progressionsrisiko aufweisen, von einer frühzeitigen Behandlung mit Ibrutinib profitieren? Diese Fragestellung untersucht die deutsche CLL-Studiengruppe in ihrer doppelblinden randomisierten Phase-III-Studie CLL12.9 Die Studie schloss therapienaive, asymptomatische CLL-Patienten im Binet- Stadium A ein. Patienten mit intermediärem, hohem und sehr hohem Progressionsrisiko wurden 1:1 zu Ibrutinib (420 mg/Tag) oder Placebo randomisiert. Insgesamt erhielten 182 Patienten Ibrutinib und 181 Patienten Placebo.<br /> Dr. Petra Langerbeins, Köln/Deutschland, stellte in Lugano die Resultate zum primären Endpunkt der Studie, dem ereignisfreien Überleben (EFS), vor. Dies war definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum symptomatischen Progress, zu einer neuen CLL-Behandlung und/oder bis zum Tod. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 31 Monaten war das EFS im Ibrutinib-Arm noch nicht erreicht. Im Placeboarm betrug es 47,8 Monate (HR: 0,25; 95 % CI: 0,14–0,43; p <0,0001). Auch hinsichtlich PFS und der Zeit bis zur nächsten Therapie schnitt Ibrutinib signifikant besser ab als Placebo. Vorhofflimmern, Blutungen und hypertensive Störungen traten unter Ibrutinib signifikant häufiger auf als unter Placebo. Die meisten anderen Nebenwirkungen wurden vergleichbar häufig registriert. Für eine Analyse bezüglich OS lagen zum Zeitpunkt der Präsentation noch zu wenige Ereignisse vor. Dr. Langerbeins betonte zum Schluss denn auch: „Die Frage, ob asymptomatische CLL-Patienten mit einem erhöhten Progressionsrisiko von einer frühen Ibrutinib-Therapie profitieren können, lässt sich abschließend erst nach Vorliegen der OS-Daten beantworten. In der Zwischenzeit empfehlen wir weiterhin eine Watch-and-Wait-Strategie für diese Patientengruppe.“</p></p>
<p class="article-quelle">Quelle: 15<sup>th</sup> International Conference on Malignant Lymphoma
(ICML), 18.–22. Juni 2019, Lugano
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Nowakowski GS et al.: Lenalidomide combined with RCHOP overcomes negative prognostic impact of non-germinal center B-cell phenotype in newly diagnosed diffuse large B-Cell lymphoma: a phase II study. J Clin Oncol 2015; 20; 33: 251-7 <strong>2</strong> Vitolo U et al.: Lenalidomide plus R-CHOP21 in elderly patients with untreated diffuse large B-cell lymphoma: results of the REAL07 open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 730-7 <strong>3</strong> Vitolo U et al.: ROBUST: first report of phase III randomized study of lenalidomide/R-CHOP (R2-CHOP) vs placebo/R-CHOP in previously untreated ABC-type diffuse large B-cell lymphoma. Hematol Oncol 2019; 37(suppl. 2): Abstr. #05 <strong>4</strong> Nowakowski GS et al.: Addition of lenalidomide to RCHOP (R2-CHOP) improves outcomes in newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): first report of ECOG-ACRIN1412 a randomized phase 2 US intergroup study of R2-CHOP vs R-CHOP. Hematol Oncol 2019; 37(suppl. 2): Abstr. #06 <strong>5</strong> Leonard JP et al.: AUGMENT: a phase III study of lenalidomide plus rituximab versus placebo plus rituximab in relapsed or refractory indolent lymphoma. J Clin Oncol 2019; 37: 1188-99 <strong>6</strong> Leonard JP et al.: Augment phase III study: lenalidomide/rituximab (R2) improved efficacy over rituximab/placebo in relapsed/refractory follicular patients irrespective of POD24 status. Hematol Oncol 2019; 37(suppl 2): Abstr. #069 <strong>7</strong> Casulo C et al.: How I treat early-relapsing follicular lymphoma. Blood 2019; 133: 1540-7 <strong>8</strong> Leonard JP et al.: Health-related quality of life in relapsed/refractory indolent NHL in the phase 3 AUGMENT trial of rituximab plus lenalidomide versus rituximab plus placebo. Hematol Oncol 2019; 37(suppl 2): Abstr. #181 <strong>9</strong> Langerbeins P et al.: Ibrutinib versus placebo in patients with asymptomatic, treatment-naïve early stage CLL: primary endpoint results of the phase 3 doubleblind randomized CLL12 trial. Hematol Oncol 2019; 37(suppl 2): Abstr. #007</p>
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