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Rezente Daten tragen zum besseren Verständnis bereits etablierter Therapien bei
<p class="article-intro">Insgesamt wurden beim diesjährigen ASCO-Kongress zur Behandlung des Pankreaskarzinoms wenige Highlights vorgestellt. Bei einigen Vorträgen und Posterpräsentationen lohnt sich aber eine genauere Betrachtung, weil sie das Potenzial zu weiteren Behandlungsoptionen haben oder zum besseren Verständnis bereits bekannter Ergebnisse beitragen.</p>
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<p class="article-content"><h2>Studie zur adjuvanten Immuntherapie</h2> <p>In einer aus der Kooperation von britischen und norwegischen Zentren entstandenen Studie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit einer antigenspezifischen adjuvanten Immuntherapie zusätzlich zu Gemcitabin bei Patienten mit duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC), welche eine KRAS-Mutation aufweisen (85 % ), überprüft. Bei der Substanz mit der Bezeichnung TG01 handelt es sich um eine Mischung aus 7 RAS-Peptiden, welche intradermal injiziert wird und eine RAS-mutationsspezifische T-Zell-Antwort auslösen soll. Diese wird durch die Stimulation der weißen Blutzellen mittels GM-CSF verstärkt. Bisher wurden 19 Patienten in diese adjuvante Studie aufgenommen, 68 % nach R1-Resektion. Bei 5 Patienten traten insgesamt acht schwere Nebenwirkungen auf. Drei standen in Verbindung mit der Verabreichung von TG01/GM-CF: zwei anaphylaktische Reaktionen, eine lokale Überempfindlichkeit. Die Mehrheit der behandelten Patienten (16/19, 84 % ) entwickelte eine Immunreaktion vom verzögerten Typ. Die Untersuchung der RAS-spezifischen T-Zell-Proliferation steht noch aus. Die Rate des Gesamtüberleben nach einem Jahr war 89,5 % (95 % CI: 75,7–100,0), nach 2 Jahren 68,4 (95 % CI: 47,5–89,3). Das mediane Gesamtüberleben betrug 33,1 Monate (95 % CI: 16,8–40,1).<br />Die Ergebnisse sind aufgrund der geringen Zahl bisher behandelter Patienten mit Vorbehalt zu interpretieren, zeigen aber einen positiven Trend zu einer verbesserten Überlebensprognose. Diese Methode ist ein interessanter immunologischer Therapieansatz, der sich ein bestimmtes Merkmal der Pankreastumorzellen, die KRAS-Mutation, zunutze macht, um die körpereigene zellgebundene Abwehr auf das Tumorgewebe gewissermaßen aufmerksam zu machen und eine spezifische Immunantwort auszulösen.<sup>1</sup></p> <h2>PEGPH20 bei Patienten mit metastasiertem (m)PDAC</h2> <p>In einer weiteren Studie wurde die Wirkung der Substanz PEGPH20 bei Patienten mit metastasiertem (m)PDAC untersucht. Ziel dieses Behandlungsansatzes ist es, das ausgeprägte Bindegewebe des Tumors, dessen Hauptbestandteil Hyaluronsäure ist, mittels PEGPH20 aufzulösen, um dadurch das Eindringen von Chemotherapeutika zu erleichtern und ihren therapeutischen Index zu erhöhen. Darüber hinaus wurde vorher der Hyaluronsäuregehalt im Tumorgewebe mittels eines neuen Tests (VENTANA HA RxDx) bestimmt und die Auswertung diesbezüglich stratifiziert. In einer Patientengruppe wurde nab-Paclitaxel/Gemcitabin (AG) ohne PEGPH20, in der anderen Gruppe AG mit PEGPH20 verabreicht.<br />Als primärer Endpunkt wurde das progressionsfreie Überleben (PFS) zwischen den beiden Behandlungsgruppen verglichen, in einer weiteren Analyse wurde das PFS in Abhängigkeit von der Hyaluronsäurekonzentration im Tumorgewebe untersucht. Zu Beginn der Studie wurde ein vermehrtes Auftreten von thromboembolischen Ereignissen in Zusammenhang mit PEGPH20 beobachtet, sodass im weiteren Verlauf der Rekrutierung allen teilnehmenden Patienten eine Thromboseprophylaxe verabreicht wurde und Patienten mit erhöhtem Thromboembolierisiko von der Studienteilnahme ausgeschlossen wurden. Bei 231 Patienten konnte die Endpunktanalyse durchgeführt werden. 34 % zeigten einen hohen Hyaluronsäuregehalt im Tumor („HA high“). Patienten im Behandlungsarm, AG + PEG, hatten ein signifikant längeres medianes PFS von 6 Monaten verglichen mit 5,3 Monaten im Arm AG (HR: 0,73; 95 % CI: 0,53–1,00; p=0,048). Bei Patienten mit „HA high“-Status betrug die Rate des Therapieansprechens im Arm AG + PEG 46 % und das mediane PFS 9,2 Monate verglichen mit einer Ansprechrate von 34 % und einem PFS von 5,2 Monaten im AG-Arm (HR: 0,51; 95 % CI: 0,26–1,00; p=0,048) (Abb. 1). Nach Thromboseprophylaxe war die Häufigkeit des Auftretens von Thromboembolien bei den Therapiearmen statistisch gleich (AG+PEG 14 % vs. AG 10 % ). Bei dieser Studie handelt es sich um einen ersten Ansatz personalisierter Therapie, der jene Patienten identifiziert, die wegen des hohen Hyaluronsäuregehalts im Tumorstroma von einer gleichzeitigen Therapie, die diese Tumoreinenschaft anspricht, profitieren könnten.<sup>2</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1705_Weblinks_s78_1.jpg" alt="" width="1419" height="479" /></p> <h2>Zugabe von Erlotinib zu Gemcitabin im adjuvanten Setting bewirkt keine Überlebenszeitverlängerung bei Patienten mit reseziertem Pankreaskopf</h2> <p>In der multizentrischen US-amerikanischen Studie NRG/RTOG 0848 wurde im ersten Schritt untersucht, ob durch die Zugabe von Erlotinib (G + E, 159 Patienten) zu Gemcitabin (G, 163 Patienten) in adjuvanter Therapie bei Patienten mit reseziertem Pankreaskopf-PDAC das Gesamtüberleben verlängert werden kann. Das mediane bzw. das 3-Jahres-Gesamtüberleben (95 % CI) betrug 29,9 Monate (21,7–33,4) bzw. 39 % (30, 45) für Gemcitabin und 28,1 Monate (20,7–30,9) bzw. 39 % (31, 47) für Gemcitabin + Erlotinib (Log-Rank: p=0,62). Die Hazard-Ratio (95 % CI) für den Vergleich des Gesamtüberlebens zwischen G + E und G war 1,04 (0,79–1,38). <br />Damit wurde gezeigt, dass die Zugabe von Erlotinib zu Gemcitabin zur adjuvanten Chemotherapie bei Patienten mit reseziertem PDAC des Pankreaskopfes keine Verlängerung des Gesamtüberlebens zur Folge hat. Ergebnisse der weiteren Behandlungsschritte der Studie (Chemoradiatio) lagen noch nicht vor.<sup>3</sup></p> <h2>Hemmung von STAT3-abhängiger Gentranskription und Spherogenese von Krebsstammzellen</h2> <p>Ein interessanter Therapieansatz beim PDAC beschäftigt sich mit der Veränderung von Krebsstammzellen. Die Substanz Napabucasin ist ein sogenannter „cancer stemness inhibitor“, sie hat die Fähigkeit, die STAT3-abhängige Gentranskription und Spherogenese von Krebsstammzellen zu hemmen. Es wurden Patienten mit metastasiertem PDAC in eine multizentrische Single-Arm-Studie eingeschlossen und mit der Kombinationschemotherapie nab-Paclitaxel, Gemcitabin und zusätzlich Napabucasin behandelt. Von den insgesamt 71 Patienten konnte bei 55 Patienten eine Krankheitskontrolle (DCR) (77 % ) erreicht werden, von ihnen erfuhr ein Patient (1,4 % ) eine komplette Remission (CR) und bei 26 Patienten (37 % ) war eine partielle Remission (PR) festzustellen.<br />Das mediane progressionsfreie Überleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse >7,1 Monate und das Gesamtüberleben >10,4 Monate. Obwohl allgemeine Aussagen aus der aktuellen Auswertung aufgrund der geringen Zahl an bisher behandelten Patienten noch nicht möglich sind, handelt es sich dabei um einen vielversprechenden Therapieansatz.<sup>4</sup></p> <h2>Subgruppenanalyse der NAPOLI-1-Studie</h2> <p>In einer Subgruppenanalyse der bekannten NAPOLI-1-Studie wurde untersucht, ob das Gesamtüberleben von der Anzahl vorhergehender Behandlungslinien beeinflusst wird. In die NAPOLI-1-Studie wurden Patienten mit metastasiertem (m)PDAC eingeschlossen, die nach Gemcitabin-basierter Chemotherapie progredient waren und liposomales Irinotecan (nal-IRI) ± 5-Fluorouracil/Leukovorin (5-FU/LV) bzw. 5-FU/LV alleine erhielten. Die aktuelle Subgruppenanalyse verglich Patienten mit 0–1 bzw. ≥2 vorherigen Behandlungslinien.<br />Dabei zeigt sich, dass das Gesamtüberleben (OS) durch nal-IRI + 5-FU/LV bei allen Patienten verlängert wurde; aber nur bei Patienten, die keine oder nur eine Behandlungslinie absoviert hatten, war die Verlängerung des OS signifikant: von 2,1 Monaten auf 6,2 Monate (HR: 0,66; p=0,03). Berücksichtigt man die limitierte Zahl an Patienten, geht der Trend dahin, dass bei Patienten mit (m)PDAC, deren Erkrankung nach Gemcitabin-basierter Chemotherapie progredient ist, eine frühe Behandlung mit nal-IRI + 5-FU/LV nach 0–1 vorhergegangenen Behandlungslinien zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens und des progressionsfreien Überlebens sowie zu einer Verbesserung des CA19-9-Verlaufs beitragen könnte.<sup>5</sup></p> <h2>Stereotaktische Chemoradiatio verbessert bei LAPC die Überlebensprognose im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie signifikant</h2> <p>Die Strahlentherapie beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom (LAPC) wird nach wie vor sehr kontrovers gesehen, nicht zuletzt aufgrund einiger aktueller Studien, die keinen Vorteil gegenüber alleiniger Chemotherapie zeigten.<br />Umso interessanter war es, Kenntnis von aktuellen Ergebnissen zweier Studien zu erhalten, die den Wert der Bestrahlung bei LAPC und adjuvant nach Resektion in großen Kohorten untersuchten: Eine retrospektive Studie basierend auf Daten der National Cancer Database von 13 004 Patienten mit lokal fortgeschrittenem PDAC (LAPC), die Chemotherapie (CT, 54 % ) und/oder Chemoradiatio (CRT, 46 % ) erhalten hatten, aber nicht operiert worden waren, analysierte das Gesamtüberleben (OS) in den beiden Behandlungsgruppen zu je 5215 Patienten nach vorhergehendem Propensity-Score-Matching. Das mediane OS war nach CRT länger als nach CT alleine (12 vs. 10 Monate) und die Rate des 1-Jahres-Überlebens war höher (50 % vs. 41 % ; p<0,001). In der multivariaten Analyse zeigte CRT eine bessere Überlebensprognose, mit einer Hazard-Ratio (HR) von 0,79 (95 % CI: 0,76–0,83; p<0,001) verglichen mit alleiniger CT. Patienten, die eine stereotaktische Bestrahlung erhielten, hatten ein signifikant längeres Gesamtüberleben (HR: 0,71; 95 % CI: 0,64–0,80; p<0,001) verglichen mit anderen CRT-Modalitäten und alleiniger CT.<br />Diese große retrospektive Studie zeigt, dass die zusätzliche Strahlentherapie beim LAPC einen hohen Stellenwert hat und besonders die definitive stereotaktische Chemoradiatio die Überlebensprognose im Vergleich mit alleiniger Chemotherapie signifikant verbessert.<sup>6</sup><br />In der anderen Studie, deren Ergebnisse beim ASCO-Kongress präsentiert wurden, wurde die Rolle der adjuvanten Chemoradiatio (ACRT) im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie (ACT) in Bezug auf das Gesamtüberleben von Patienten mit reseziertem PDAC untersucht und nach Lymphknotenstatus (LN) und Resektionsrand (R) aufgeschlüsselt. Insgesamt wurden 31 348 Patienten in die Studie eingeschlossen, 30 % erhielten nach der Resektion weder ACRT noch ACT, 30 % ausschließlich ACT, 38 % ACT + ACRT und 2 % alleinige ACRT.<br />Das mediane Gesamtüberleben war unter ACT (22,5 Monate; 95 % CI: 21,9–23,1) und unter ACT + ACRT (23,7 Monate; 95 % CI: 23,3–24,2) signifikant länger als nach ausschließlicher Resektion (14 Monate; 95 % CI: 13,4–14,5) oder ACRT (11,2 Monate; 95 % CI: 9,8–12,9). In der multivariaten Analyse zeigte sich, dass die Kombination von adjuvanter ACRT + ACT in Bezug auf das Gesamtüberleben besonders bei sogenannten High-Risk-Patienten mit positivem Resektionsrand (RR) und/oder Lymphknoten(LN)-Metastasen anderen Therapien überlegen ist, während Patienten mit negativem RR und LN keinen Vorteil von der Kombination aus ACT + ACRT in Bezug auf das Gesamtüberleben haben (Tab. 2).<br />Diese Studie unterstreicht einerseits den Nutzen adjuvanter Chemotherapie und der Kombination von Chemotherapie mit Chemoradiatio nach Pankreasresektion. Die Ergebnisse zeigen andererseits, dass eine alleinige adjuvante Chemotherapie bei Low-Risk-Patienten, d.h. Patienten mit nicht befallenen Lymphknoten und krebsfreiem Resektionsrand, ausreichend ist. Bei High-Risk-Patienten mit positivem LN- und/oder RR-Status bringt die Kombination aus adjuvantes Chemotherapie und Chemoradiatio einen signifikanten Überlebensvorteil.<sup>7</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1705_Weblinks_s78_2.jpg" alt="" width="1419" height="628" /></p> <h2>Individuelle Abstimmung neoadjuvanter Bestrahlung bei Patienten mit Borderline-resektablem PDAC (BRPC)</h2> <p>Abschließend sei noch eine bemerkenswerte prospektiv randomisierte Studie zusammengefasst, welche das Konzept der neoadjuvanten Bestrahlung bei Patienten mit Borderline-resektablem PDAC (BRPC) im Verlauf der Behandlung individuell, je nach Ansprechen auf die vorangehende Chemotherapie, abstimmte. Die Patienten erhielten zunächst 8 Zyklen FOLFIRINOX (F-NOX). Anschließend wurde eine Chemoradiatio verabreicht, wobei die Bestrahlungsmodalität an die Tumorausdehnung nach der Chemotherapie angepasst wurde. Falls die Erkrankung nach F-NOX bereits als resektabel eingestuft wurde, erhielten die Patienten eine Kurzzeitchemoradiatio in 5 Fraktionen (Protonen, 25GyE) oder in 10 Fraktionen (Photonen, 30Gy). Bestand weiterhin eine Gefäßbeteiligung des Tumors, wurde eine Langzeitchemoradiatio mit 50,4Gy und Boost bis 58,8Gy auf Gefäßachse verabreicht.<br />Der primäre Endpunkt war die radikale Resektabilität. Von 48 Patienten, deren Daten ausgewertet wurden, konnten 40 (83 % ) die neoadjuvante Behandlung abschließen. 27 (56 % ) Patienten erhielten F-NOX, gefolgt von Kurzzeitchemoradiatio, 13 Patienten (27 % ) wurden mit F-NOX und Langzeitchemoradiatio behandelt. 28 von 48 neoadjuvant behandelten Patientinnen (58,3 % ) konnten R0-reseziert werden. Das mediane Gesamtüberleben betrug 37,7 Monate, die 1-Jahres-Überlebensrate 79,5 % und die 2-Jahres-Überlebensrate 59,3 % .<br />Die Ergebnisse dieser Studie liefern einmal mehr Evidenz für die Machbarkeit und den Nutzen einer neoadjuvanten Chemotherapie mit FOLFIRINOX kombiniert mit Chemoradiatio – mit hoher R0-Resektionsrate und verlängertem Gesamtüberleben – und zeigen den Vorteil eines individuell abgestimmten Behandlungsverlaufs in Abhängigkeit vom Ansprechen.<sup>8</sup></p></p>
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<p><strong>1</strong> Palmer DH et al.: A phase I/II trial of TG01/GM-CSF and gemcitabine as adjuvant therapy for treating patients with resected RAS-mutant adenocarcinoma of the pancreas (NCT02261714). J Clin Oncol 2017; 35 (suppl; abstr 4119) <strong>2</strong> Hingorani SR et al.: Randomized phase II study of PEGPH20 plus nab-paclitaxel/gemcitabine (PAG) vs AG in patients (Pts) with untreated, metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDA) (NCT01839487). J Clin Oncol 2017; 35 (suppl; abstr 4008) <strong>3</strong> Safran H et al.: Results of the randomized phase II portion of NRG Oncology/RTOG 0848 evaluating the addition of erlotinib to adjuvant gemcitabine for patients with resected pancreatic head adenocarcinoma (NCT01013649). J Clin Oncol 2017; 35 (suppl; abstr 4007) <strong>4</strong> Bekaii-Saab TS et al.: A phase Ib/II study of cancer stemness inhibitor napabucasin (BBI-608) in combination with gemcitabine (gem) and nab-paclitaxel (nabPTX) in metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPDAC) patients (pts) (NCT02231723). J Clin Oncol 2017; 35 (suppl; abstr 4106) <strong>5</strong> Macarulla TM et al.: Subgroup analysis by prior lines of metastatic therapy (mtx) in NAPOLI-1: A global, randomized phase 3 study of liposomal irinotecan (nal-IRI) ± 5-fluorouracil and leucovorin (5-FU/LV), vs. 5-FU/LV in patients (pts) with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC) who have progressed following gemcitabine-based therapy (NCT01494506). J Clin Oncol 2017; 35 (suppl; abstr 4127) <strong>6</strong> Zhong J et al.: Chemotherapy with or without definitive radiation therapy in locally advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2017; 35 (suppl; abstr 4103) <strong>7</strong> Wright JP et al.: Selective benefit of adjuvant chemoradiation in resectable pancreatic cancer. J Clin Oncol 2017; 35 (suppl; abstr 4122) <strong>8</strong> Murphy JE et al.: FOLFIRINOX (F-NOX) followed by individualized radiation for borderline-resectable pancreatic cancer (BRPC): Toxicity, R0 resection, and interim survival data from a prospective phase II study (NCT01591733). J Clin Oncol 2017; 35 (suppl; abstr 4113)</p>
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