PD-L1-Hemmung zeigt vielversprechende Wirksamkeit

<p class="article-intro">Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein seltener Hauttumor mit schlechter Prognose, vor allem im metastasierten Stadium. Die Therapieoptionen waren bisher sehr eingeschränkt und der Therapieerfolg nicht anhaltend. Die immuntherapeutische Strategie einer PD-L1-Blockade wurde in der Phase-II-Studie JAVELIN Merkel 200 mit dem humanen Anti-PD-L1-IgG1-Antikörper Avelumab im Zweitliniensetting untersucht. Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurden die vielversprechenden Ergebnisse der ersten geplanten Analyse von Howard Kaufman, Rutgers Cancer Institute of New Jersey, New Brunswick/USA, präsentiert.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Das Merkelzellkarzinom ist h&auml;ufig mit dem Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV) assoziiert. Das Erkrankungsrisiko steigt mit hoher UV-Aussetzung, fortgeschrittenem Alter und vorliegender Immunsuppression. Die metastasierte Erkrankung wird mit Mono- oder Polychemotherapie behandelt, was zu hohen Remissionsraten f&uuml;hrt, die in der Regel von kurzer Dauer sind. F&uuml;r die Zweitlinie fehlen Standardbehandlungen. Mit Chemotherapieregimen wird, laut einer retrospektiven amerikanischen Kohortenstudie, ein Ansprechen bei etwa einem Viertel der Patienten mit einer Dauer von etwa 4 Monaten erreicht. Das mediane PFS betrug in dieser Analyse 61 Tage.¹<br /> PD-L1 wird h&auml;ufig von MCC-Zellen und angrenzenden Immunzellinfiltraten exprimiert und scheint daher eine geeignete Zielstruktur f&uuml;r eine immunonkologische Therapie zu sein. Zudem wurde eine MCPyV-spezifische T-Zell-Dysfunktion mit erh&ouml;hten CD8-T-Zell-Spiegeln bei h&ouml;herer Tumorlast und ph&auml;notypisch ersch&ouml;pften T-Zellen mit PD-1- und Tim-3-Expression beobachtet. Da MCPyV-negative Tumoren h&ouml;here Mutationsraten und vermehrt neoantigene Mutationen aufweisen, wurde auch f&uuml;r diese Tumoren ein immuntherapeutisches Ansprechen erwartet.<br /> 88 immunkompetente Patienten erhielten im Zweitliniensetting Avelumab (10mg/kg, q2w) bis zum Tumorprogress. Der prim&auml;re Endpunkt war das Ansprechen nach RECIST-v1.1-Kriterien. Die Patienten waren median 72,5 Jahre alt und 73,9 % waren m&auml;nnlich. Alle Patienten waren bei Studienbeginn im metastasierten Stadium und 53,4 % der Studienteilnehmer wiesen eine Viszeralmetastasierung auf. 59,1 % der Patienten hatte nur eine Chemotherapielinie vor Studienbeginn erhalten, 29,5 % zwei Therapielinien und 11,4 % der Patienten drei oder mehr Therapielinien. In der Biomarkeranalyse wurde bei 65,9 % der Patienten eine PD-L1-Expression und bei 52,3 % der Patienten MCPyV-Positivit&auml;t nachgewiesen.</p> <div id="rot"> <p>&bdquo;Die klinischen Ergebnisse f&uuml;r den Einsatz von Avelumab als neue Therapieoption f&uuml;r das fortgeschrittene, metastasierte Merkelzellkarzinom haben das Potenzial, die klinische Vorgehensweise bei dieser aggressiven Erkrankung zu ver&auml;ndern.&ldquo; - Prof. Howard Kaufman</p> </div> <h2>Anhaltende Remissionen unter Avelumab-Therapie</h2> <p>Es wurde mit Avelumab ein Ansprechen bei 31,8 % der Patienten erreicht, darunter 9,1 % mit komplettem Ansprechen. Zudem zeigten 10,2 % der Patienten eine Stabilisierung der Erkrankung. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 6 Wochen. Laut Kaplan-Meier-Wahrscheinlichkeit bleibt die Remission bei 92 % der ansprechenden Patienten &uuml;ber 6 Monate und l&auml;nger erhalten. Die 6-Monats-Ansprechdauer betrug 29,1 % . 23 der 28 Patienten mit Ansprechen (82 % ) waren zur Zeit der Auswertung in anhaltender Remission. Im Median betrug das progressionsfreie &Uuml;berleben (PFS) 2,7 Monate und das Gesamt&uuml;berleben (OS) 11,3 Monate. Nach 6 Monaten waren 40 % der Patienten ohne Progress und 69 % am Leben. Am Ende der Kaplan-Meier-Wirksamkeitskurven wurde eine Plateaubildung bei etwa 30 % beobachtet. Laut Subgruppenanalysen profitierten insbesondere Patienten, die nur eine Therapielinie vor Avelumab erhalten hatten. Ein Ansprechen wurde bei 40,4 % der Patienten in der Zweitlinie versus 19,4 % der Patienten in Dritt- oder h&ouml;herer Therapielinie gesehen. Der PD-L1- und/oder MCPyV-Status hatte keinen Einfluss auf das Ansprechen.<br /> Therapieassoziierte Nebenwirkungen aller Grade traten bei 70,5 % der Patienten auf, mit Fatigue (23,9 % ) und infusionsbedingten Reaktionen (17,0 % ) als h&auml;ufigste Ereignisse. Bei 4 Patienten (4,5 % ) wurden Grad-3-Toxizit&auml;ten, allesamt abnorme Laborwerte, beobachtet. Es traten keine Grad-4- oder Grad-5-Nebenwirkungen auf. Ein Patient brach die Therapie aufgrund der Nebenwirkungen ab. Immungetriebene Nebenwirkungen (Grad 1/2) traten bei 10 % der Patienten auf und bei einem Patienten wurde eine erh&ouml;hte Transaminase von Grad 3 festgestellt.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Iyer JG et al: J Clin Oncol 2014; 32(Suppl): Abstr. #9091</p> </div> </p>