Oligometastasierung – Wunsch und Wissen

<p class="article-intro">Klinische Erfahrung kennt besondere Verläufe fortgeschrittener Tumorerkrankungen bei in der Regel spät auftretenden einzelnen oder wenigen Metastasen. Eine aggressive Therapie bringt nicht selten eine lang andauernde Tumorfreiheit. Die Umgebung disseminierter Tumorzellen,¹ der Primärtumor selbst und eine tumorgerichtete Therapie können die Dynamik einer Metastasierung verändern.^{2, 3}</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Tumorzellen ben&ouml;tigen auf dem Weg zur Metastasierung viele gerichtete Ver&auml;nderungen.⁴ Obwohl bereits 1g Tumorgewebe 1&ndash;3 Millionen Zellen t&auml;glich in die Blutbahn freisetzt,⁵ haben nur wenige Zellen das Potenzial zur Ausbildung von Metastasen. Ein langes Intervall zwischen Prim&auml;rtumor und auf einmal rasch progredienter Metastasierung wird auf &laquo;dormancy&raquo; zur&uuml;ckgef&uuml;hrt.⁶ Auf der anderen Seite kann eine Systemerkrankung bereits vor der klinischen Manifestation des Prim&auml;rtumors vorliegen.⁷ Das CUP-Syndrom⁸ veranschaulicht eine extreme Variante der unterschiedlichen Wachstumskinetik von Prim&auml;rtumor und Metastasen.<br /> Das Konzept der Oligometastasierung wurde von Hellman und Weichselbaum 1995 als ein intermedi&auml;res Stadium der Tumorausbreitung vorgeschlagen,⁹ das ein zweites therapeutisches Fenster er&ouml;ffnen k&ouml;nnte. Der Begriff ist fliessend und schliesst bis zu 1&ndash;5 Metastasen in 1&ndash;2 Organen mit maximal gleichzeitig 3 Metastasen in einem Organ ein.<br /> In den letzten Jahren etabliert sich eine intensive Lokaltherapie bei begrenzter Metastasierung speziell bei Lungen-, Leber- und Hirnmetastasen. Selektionskriterien haben dabei einen wesentlichen Einfluss auf &Uuml;berleben nach ablativer Therapie. Bei begrenzter Lebermetastasierung kolorektaler Tumore kann durch chirurgische Therapie ein Langzeit&uuml;berleben in 30 % der Patienten erreicht werden.¹⁰ In einer Metaanalyse von Patienten mit NSCLC wurden insgesamt 2176 Patienten mit oligometastasiertem Tumor identifiziert.¹¹ Insgesamt 1082 Patienten hatten ausschliesslich Hirnmetastasen. Bei kontrolliertem Prim&auml;rtumor betrug das mediane &Uuml;berleben 19,7 Monate, gegen 17 Monaten bei isolierten Nebennierenmetastasen (190 Patienten) und 40 Monaten bei Patienten mit isolierten Lungenmetastasen (76 Patienten). Die definitive Therapie der prim&auml;ren Erkrankung, nodaler Status und metachrone Metastasierung mit einer Krankheitsfreiheit von 6&ndash;12 Monaten waren prognostisch signifikant.<br /> Eine grosse Zahl von Phase-II-Studien zeigt ebenfalls positive Ergebnisse (Tab. 1). Allerdings hat keine dieser Studien eine Kontrollgruppe, sodass ein &laquo;selection bias&raquo; nicht ausgeschlossen werden kann. Erst die randomisierte Studie von Gomez et al zeigte trotz kleiner Patientenzahl einen hochsignifikanten Vorteil f&uuml;r eine intensive Lokaltherapie zus&auml;tzlich zur Systemtherapie beim NSCLC.¹² Mehrere randomisierte Studien ergaben einen &Uuml;berlebensvorteil bei intensivierter Lokaltherapie von ZNS-Metastasen (Tab. 2).<br /> Unterst&uuml;tzung f&uuml;r das Konzept einer auch im klinisch manifesten Stadium noch limitierten Tumorausbreitung kommt aus randomisierten Studien zur adjuvanten Strahlentherapie des Mammakarzinoms¹³ und dem Vergleich einer definitiven Lokaltherapie zur &laquo;active surveillance&raquo; beim Niedrigrisiko-Prostatakarzinom.¹⁴ Diese zeigen, dass eine erfolgreiche Lokaltherapie eine sekund&auml;re Metastasierung verhindern kann.<br /> Insgesamt zeigen die vorhandenen Daten, dass bei etwa 15&ndash;20 % (selektierter) Patienten mit begrenzter Metastasierung ein Langzeit&uuml;berleben durch ablative Verfahren, speziell Operation und stereotaktische Bestrahlung, erreicht werden kann. Moderne bildgebende Diagnostik, vor allem das PET-CT, ist zur Eingrenzung dieser Patientengruppe essenziell. Prognostisch stehen derzeit klinische Parameter im Vordergrund: langes Intervall zum Prim&auml;rtumor, Beschr&auml;nkung auf ein Organ mit weniger als 4 L&auml;sionen, komplette Ablation und Prim&auml;rhistologie. Perspektiven bieten molekularbiologische Ans&auml;tze,^15&ndash;17 die das &laquo;Cancer Hallmark&raquo; Invasion und Metastasierung abbilden k&ouml;nnen. Die Evidenz f&uuml;r eine konsequente ablative Therapie von begrenzten Lungen- und ZNS-Metastasen nimmt zu. Weitere prospektiv randomisierte Studien sind notwendig, um ihren Stellenwert abzusichern.¹⁸</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1703_Weblinks_lo_onko_1703_s30_tab1.jpg" alt="" width="2151" height="1161" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1703_Weblinks_lo_onko_1703_s31_tab2.jpg" alt="" width="2151" height="657" /></p> <p>&nbsp;</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Tachtsidis A et al: Minimal residual disease in breast cancer: an overview of circulating and disseminated tumour cells. Clin Exp Metastasis 2016; 33(6): 521-50 <strong>2</strong> Demicheli R et al: Recurrence dynamics for non-small-cell lung cancer: effect of surgery on the development of metastases. J Thorac Oncol 2012; 7(4): 723-30 <strong>3</strong> Dillekas H et al: The recurrence pattern following delayed breast reconstruction after mastectomy for breast cancer suggests a systemic effect of surgery on occult dormant micrometastases. Breast Cancer Res Treat 2016; 158(1): 169-78 <strong>4</strong> Hanahan D, Weinberg RA: Hallmarks of cancer: The next generation. Cell 2011; 144(5): 646-74 <strong>5</strong> Butler TP, Gullino PM: Quantitation of cell shedding into efferent blood of mammary adenocarcinoma. Cancer Res 1975; 35(3): 512- 16 <strong>6</strong> Sosa MS et al: Regulation of tumor cell dormancy by tissue microenvironments and autophagy. Adv Exp Med Biol 2013; 734: 73-89 <strong>7</strong> Hanin L et al: A "universal" model of metastatic cancer, its parametric forms and their identification: What can be learned from site-specific volumes of metastases. J Math Biol 2016; 72(6): 1633-62 <strong>8</strong> Hemminki K et al: Survival in cancer of unknown primary site: population-based analysis by site and histology. Ann Oncol 2012; 23(7): 1854-63 <strong>9</strong> Hellman S, Weichselbaum RR: Oligometastases. J Clin Oncol 1995; 13(1): 8-10 <strong>10</strong> Fu J et al: Synchronous resectable metastatic colorectal cancer: lymph node involvement predicts poor outcome. Medicine (Baltimore) 2015; 94(30): e1215 <strong>11</strong> Ashworth A et al: Is there an oligometastatic state in non-small cell lung cancer? A systematic review of the literature. Lung Cancer 2013; 82(2): 197-203 <strong>12</strong> Gomez DR et al: Local consolidative therapy versus maintenance therapy or observation for patients with oligometastatic non-small-cell lung cancer without progression after first-line systemic therapy: a multicentre, randomised, controlled, phase 2 study. Lancet Oncol 2016; 17(12): 1672-82 <strong>13</strong> Poortmans PM et al: Internal mammary and medial supraclavicular irradiation in breast cancer. N Engl J Med 2015; 373(4): 317-27 <strong>14</strong> Hamdy FC et al: 10-year o utcomes after monitoring, surgery, or radiotherapy for localized prostate cancer. N Engl J Med 2016; 375(15): 1415-24 <strong>15</strong> Uppal A et al: Towards a molecular basis of oligometastatic disease: potential role of micro-RNAs. Clin Exp Metastasis 2014; 31(6): 735-48 <strong>16</strong> Balachandran VP et al: A validated prognostic multigene expression assay for overall survival in resected colorectal cancer liver metastases. Clin Cancer Res 2016; 22(10): 2575-82 <strong>17</strong> Bueno R et al: Validation of a molecular and pathological model for five-year mortality risk in patients with early stage lung adenocarcinoma. 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