Neuigkeiten zu malignen pneumologischen Entitäten

Der World Congress of Lung Cancer (WCLC) wurde zwar auf Jänner 2021 verschoben; das Presidential Symposium fand immerhin virtuell im August statt. Im Folgenden finden Sie die Zusammenfassungen von drei dort präsentierten Abstracts zum nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) und zum Pleuramesotheliom.

ORIENT-11: Sintilimab verbessert PFS

Das erste Abstract befasste sich mit der Verabreichung von Sintilimab zusätzlich zu Pemetrexed und Platin in der Erstlinientherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Nicht-Plattenepithel-NSCLC (nsq-NSCLC).¹

Sintilimab ist ein voll humanisierter monoklonaler Antikörper der Klasse IgG4, der eine hohe Affinität zum „programmed cell death protein 1“ (PD-1) aufweist und dessen Bindung an seine Liganden PD-L1 und PD-L2 verhindert. In einer Phase-Ib-Studie zeigte die Kombination von Sintilimab mit Pemetrexed/Platin eine gute Verträglichkeit und vielversprechende Wirksamkeit bei zuvor unbehandelten nsq-NSCLC.

Die vorliegende Phase-III-Studie (ORIENT-11) untersuchte diese Kombination nun als Erstlinientherapie bei nsq-NSCLC in den Stadien IIIB/C (wenn keine chirurgische oder lokale Therapie möglich war) oder IV. Weitere Einschlusskriterien waren: keine Mutation des „epidermal growth factor receptor“ (EGFR) oder der anaplastischen Lympohomkinase (ALK), ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)-Performancestatus 0 oder 1, also keine oder geringe Einschränkung, und die Bereitschaft des Patienten, die PD-L1-Expression der Tumorzellen untersuchen zu lassen (Tumor Proportion Score – TPS).

Stratifiziert wurde nach Geschlecht, Art des Platins (Cis- vs. Carboplatin) und nach PD-L1-Expression (TPS<1% vs. ≥1%). Die nicht vorbehandelten Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert. Alle erhielten vier Zyklen Pemetrexed/Platin, gefolgt von einer Pemetrexed-Erhaltungstherapie. Zusätzlich erhielt die eine Gruppe jeweils 200mg Sintilimab zu den Zyklen bzw. zu Pemetrexed in der Erhaltungstherapie, die andere Gruppe Placebo. Ein Crossover in die Sintilimab-Gruppe war nach Entscheidung der behandelnden Ärzte erlaubt. Sintilimab, das alle drei Wochen verabreicht wurde, konnte bis zu 24 Monate lang gegeben werden. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

397 Patienten wurden randomisiert, 266 zu Sintilimab (S-Gruppe) und 131 zu Placebo (P-Gruppe). Die mediane Beobachtungszeit lag bei 8,9 Monaten. Das mediane PFS war in der S-Gruppe signifikant länger (8,9 vs. 5,0 Monate; HR: 0,482; 95% CI: 0,362–0,643; p<0,00001)(Abb. 1).

Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde noch nicht erreicht, zeigte aber eine nominelle signifikante Verlängerung für die S-Gruppe. Die PFS-Verlängerung zog sich über sämtliche untersuchten Subgruppen. Die Gesamtansprechrate (ORR) lag in der S-Gruppe bei 51,9%, in der P-Gruppe bei 29,8%. Adverse Events (AE) ≥Grad 3 traten bei 61,7% in der S-Gruppe und bei 58,8% in der P-Gruppe auf. Immunbezogene AE waren bei 43,2% vs. 36,6% zu finden.

EXALT3: Ensartinib vs. Crizotinib

Onkogene Rearrangements des ALK-Gens treten bei 5–7% der NSCLC-Patienten auf. Ensartinib ist ein neuer oraler, einmal täglich einzunehmender ALK-Tyrosinkinase-Inhibitor (ALK-TKI) der zweiten Generation und ist etwa zehnmal so potent wie Crizotinib, ein ALK-Inhibitor der ersten Generation. In Phase-I/II-Studien zeigte Ensartinib eine vielversprechende Antitumorwirkung bei Patienten mit ALK-TKI-naiven, Crizotinib-resistenten, fortgeschrittenen, ALK-positiven NSCLC, auch bei Vorliegen von Hirnmetastasen.

Nun wurde die Interimsanalyse einer internationalen Phase-III-Studie vorgestellt,² in der Ensartinib mit Crizotinib verglichen wurde. Die Patienten hatten ein lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes, ALK-positives NSCLC und zuvor keinen ALK-TKI und maximal ein Chemotherapieregime erhalten.

290 Patienten wurden, 1:1 randomisiert, entweder mit 225mg Ensartinib einmal täglich oder mit 250mg Crizotinib zweimal täglich behandelt. Ein Crossover war hier nicht erlaubt. Stratifizierungsfaktoren waren vorherige Chemotherapie, ECOG-Performancestatus, Hirnmetastasen und geografische Region. Auch hier war der primäre Endpunkt das PFS (beurteilt von einem verblindeten, unabhängigen Review-Komitee [BIRC]). Sekundäre Endpunkte waren das OS, die ORR und die Zeit bis zum Therapieversagen ("Time to Treatment Failure" – TTF) im Gehirn.

143 Patienten wurden mit Ensartinib, 147 mit Crizotinib behandelt. Das mediane Alter lag bei 54,1 Jahren, 26% hatten zuvor eine Chemotherapie gehabt, 36% hatten Hirnmetastasen (5% waren deshalb bestrahlt worden). Zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs waren noch 64 Patienten (45%) unter Ensartinib und 25 Patienten (17%) unter Crizotinib in Behandlung.

Das mediane PFS war mit 25,8 vs. 12,7 Monaten unter Ensartinib signifikant länger als unter Crizotinib (HR: 0,52; 95% CI: 0,36–0,75; p=0,0003). In der modifizierten „Intention-to-treat“(ITT)-Population lag die ORR unter Ensartinib bei 75%, unter Crizotinib bei 67%. Die vom BIRC bestätigte intrakranielle ORR betrug unter Ensartinib 64% (n=11), unter Crizotinib 21% (n=19) (Abb. 2).

Das OS war in beiden Armen noch nicht erreicht. Das Sicherheitsprofil von Ensartinib erwies sich als günstig, wobei Exanthem- und Transaminasenerhöhungen (beide meist niedrigen Grades) als die häufigsten AE auftraten.

Immuntherapie beim Pleuramesotheliom

Das maligne Pleuramesotheliom (MPM) ist ein hochaggressiver Tumor. Die meisten Patienten werden in einem nicht mehr operablen Stadium diagnostiziert; die 5-Jahres-Überlebensrate liegt unter 10%. Epitheloide Tumoren haben eine etwas bessere Prognose als nichtepitheloide. Die Standard-Chemotherapie ist Pemetrexed/Platin. Allerdings wurden günstige Ergebnisse mit dem PD-1-Blocker Nivolumab, allein oder in Kombination mit Ipilimumab, berichtet.

Hier wird eine geplante Interimsanalyse der CheckMate-743-Studie präsentiert.³ Dabei handelt es sich um eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, in der die Kombination Nivolumab/Ipilimumab (NIVO/IPI) mit der Standardtherapie (Pemetrexed/Platin [entweder Cis- oder Carboplatin]) verglichen wurde. Die Teilnehmer hatten ein nicht systemisch vorbehandeltes, nichtresektables MPM und einen ECOG-Performancestatus von 0 oder 1. Stratifiziert wurde nach Histologie (epitheloid vs. nichtepitheloid) und Geschlecht. Primärer Endpunkt war das OS, sekundäre Endpunkte die ORR, die Krankheitskontrollrate (DCR; Summe aus CR, PR und SD) und das PFS.

303 Patienten wurde zu NIVO/IPI und 302 zur Chemotherapie randomisiert. In beiden Armen hatten 75% der Tumoren eine epitheloide Histologie. Die minimale Beobachtungszeit lag bei 22 Monaten.

Das OS war mit 18,1 vs. 14,1 Monate unter der Immuntherapie signifikant besser als unter Chemotherapie (HR: 0,74; 95% CI: 0,61–0,89; p=0,002).

Das OS verlängerte sich bei beiden Histologien, wobei der Nutzen für nichtepitheloide Tumoren mit 18,1 vs. 8,8 Monate sogar besonders groß war. Das PFS war in beiden Armen ähnlich. Die ORR betrug 39,6% vs. 42,7%.

AE der Grade 3/4 traten bei 30,3% unter Immuntherapie und bei 32,0% unter Chemotherapie auf. 15% der Patienten unter Behandlung von NIVO/IPI und 7,4% unter Chemotherapie brachen deshalb die Behandlung ab.

Quelle:

Literatur: