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Neues vom SABCS zur Behandlung des Mammakarzinoms
<p class="article-intro">Der SABCS fand vom 5. bis 9. Dezember 2017 bereits zum 40. Mal statt und zur Überraschung aller Teilnehmer schneite es während des Kongresses in San Antonio seit rund 35 Jahren zum ersten Mal wieder. Die diesjährigen Highlights beim frühen Brustkrebs waren u.a. Studienergebnisse zu dosisdichter Chemotherapie und Daten zur Dauer der erweiterten Hormontherapie mit Aromatasehemmern. Interessante neue Daten gab es auch wieder zur Immuntherapie beim fortgeschrittenen HER2-positiven Mammakarzinom.</p>
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<p class="article-content"><h2>EBCTG-Metaanalyse: dosisdichte Chemotherapie als Goldstandard bestätigt</h2> <p>Bei Hochrisikopatientinnen wird zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung schon seit Jahren eine dosisdichte Chemotherapie (mit G-CSF-Support) empfohlen, deren Bedeutung für die Verbesserung des Therapieerfolges jedoch aufgrund der heterogenen Datenlage kontrovers diskutiert wird. Richard Gray präsentierte nun auf dem SABCS eine große Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTG) zur Wirksamkeit und Sicherheit der dosisdichten Chemotherapie im adjuvanten Setting.<sup>1</sup> Die Analyse der gepoolten Daten von rund 34 000 Patientinnen aus 25 Studien ergab für die dosisdichte 2-wöchentliche und/oder sequenzielle Chemotherapie eine signifikante Reduktion des relativen Rezidivrisikos um 15 % und der brustkrebsspezifischen 10-Jahres-Mortalität um 13 % im Vergleich zur konventionellen 3-wöchentlichen Kombinationstherapie. Ähnliche Prozentzahlen zeigten sich auch in allen anderen Vergleichen, wie z.B. 2- versus 3-wöchentliches Intervall, 3-wöchentliche Sequenz- versus 3-wöchentliche Kombinationstherapie oder 2-wöchentliche Sequenz- vs. 3-wöchentliche Kombinationstherapie. Der relative Nutzen der dosisdichten Chemotherapie war dabei unabhängig vom Hormonrezeptorstatus und anderen Tumor- oder Patienteneigenschaften. Die gepoolte Hazard- Ratio betrug bei hormonrezeptorpositiven Tumoren 0,86 (95 % CI: 0,81–0,91) und bei hormonrezeptornegativen Tumoren 0,82 (95 % CI: 0,76–0,88). Damit können die meisten Hochrisikopatientinnen von einer ähnlich deutlichen Senkung des Rezidivrisikos durch die dosisdichte Chemotherapie profitieren. Zudem lässt sich damit die Behandlungsdauer von 6 auf 4 Monate verkürzen. Die dosisdichte, sequenzielle Chemotherapie (mit G-CSF-Support) erwies sich zudem als klinisch sehr gut machbar, ohne wesentliche Erhöhung der Toxizität oder der therapieassoziierten Mortalität.</p> <h2>Neoadjuvantes nab-Paclitaxel zeigt nun auch einen Überlebensvorteil</h2> <p>Andreas Schneeweiss aus Deutschland präsentierte die Überlebensanalyse aus der GBG-Studie GeparSepto,<sup>2</sup> die den Einsatz von nab-Paclitaxel versus konventionelles Paclitaxel in der neoadjuvanten Chemotherapie bei 1200 Hochrisikopatientinnen mit frühem Brustkrebs untersuchte. Die in der Primäranalyse gesehene signifikant höhere pCR-Rate (primärer Endpunkt) unter nab-Paclitaxel (38 vs. 29 % ) übertrug sich nun auch in ein signifikant längeres DFS (HR: 0,69; p=0,0044) (Abb. 1). Die DFS-Raten betrugen nach 3 Jahren 87,1 % versus 80,7 % und nach 4 Jahren 83,5 % versus 76,2 % . Dabei zeigte sich bei tripelnegativen Tumoren (TNBC) und bei hormonrezeptorpositiven, HER2- negativen Tumoren ein ähnlich guter Effekt. Die pCR-Rate − streng definiert als kein residueller Tumorrest in Brust und Axilla (ypT0/ypN0) − korrelierte sowohl bei nab-Paclitaxel als auch bei konventionellem Paclitaxel mit einem längeren DFS und Gesamtüberleben und bestätigte sich damit als Surrogatmarker für das Überleben. Interessant war die Beobachtung, dass Patientinnen ohne pCR mit nab-Paclitaxel ein längeres DFS erreichten als mit konventionellem Paclitaxel. Dies wäre ein Hinweis darauf, dass der Effekt von nab-Paclitaxel auf das DFS über den Effekt auf die pCR hinausgehen könnte. Hingewiesen sei auch noch darauf, dass in GeparSepto beide Taxane wöchentlich verabreicht wurden, wobei die initiale Dosierung von nab-Paclitaxel mit 150mg/m<sup>2</sup> nach den ersten 464 Patientinnen wegen Nebenwirkungen (vor allem Polyneuropathien) auf 125mg/m<sup>2</sup> reduziert wurde.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1801_Weblinks_s73_abb1.jpg" alt="" width="1455" height="820" /></p> <h2>Mehr als 7 Jahre adjuvante Hormontherapie bringen nichts</h2> <p>Beim frühen hormonrezeptorpositiven Brustkrebs tritt etwa die Hälfte der Rezidive erst nach 5 Jahren auf. In der Praxis wird daher häufig bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Rückfallrisiko die reguläre 5-jährige adjuvante Hormontherapie durch eine erweitere Therapie mit Aromatasehemmern verlängert. Damit lässt sich das krankheitsfreie Überleben verlängern, allerdings war die optimale Dauer dieser Therapieverlängerung bisher unklar.<br /> Jetzt zeigte die ABCSG-16/SALSA-Studie,<sup>3</sup> deren Ergebnisse Michael Gnant aus Wien vorstellte, dass die Fortführung der Therapie mit dem Aromatasehemmer Anastrozol für weitere 2 Jahre ausreicht. Eine Verlängerung darüber hinaus würde nur die Nebenwirkungen verstärken, aber das Therapieergebnis nicht weiter verbessern. In der Studie wurden 3484 postmenopausale Patientinnen mit frühen, hormonabhängigen Tumoren im Stadium I– III, die alle nach 5 Jahren Tamoxifen oder Aromatasehemmer allein oder in Sequenz rückfallfrei waren, randomisiert für weitere 2 oder 5 Jahre mit Anastrozol behandelt. Nach 9 Jahren medianer Nachbeobachtungszeit war kein Unterschied im krankheitsfreien Überleben zwischen den beiden Gruppen zu sehen, mit praktisch deckungsgleichen Kaplan-Meier-Kurven (71,1 vs. 70,3 % ; HR: 1,007; p=0,925). Die längere Therapiedauer reduzierte erwartungsgemäß die Therapieadhärenz und führte zudem zu einem deutlichen Anstieg der Frakturrate von 4,7 % in der 2-Jahres- Gruppe auf 6,3 % in der 5-Jahres-Gruppe (p=0,053). In zusätzlichen Analysen konnte bisher keine Subgruppe identifiziert werden, die auch von der längeren Therapie profitieren könnte. Hierzu werden aber noch weitere molekulare Biomarkerstudien folgen. Zum jetzigen Zeitpunkt scheint jedoch eine Behandlungsdauer von insgesamt 7 Jahren für die meisten Patientinnen das Optimum zu sein.</p> <h2>Immuntherapie beim metastasierten Mammakarzinom</h2> <p><strong>MONALEESA-7: CDK4/6-Inhibition in der Prämenopause</strong><br /> Insgesamt verdichtet sich die Datenlage für die CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit endokriner Therapie beim hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen fortgeschrittenen Mammakarzinom. Debu Tripathy aus den USA präsentierte die Ergebnisse der Phase-III-Studie MONALEESA-7,<sup>4</sup> in der erstmals ein CDK4/6-Inhibitor in einem rein prämenopausalen Patientenkollektiv untersucht wurde. Eingeschlossen wurden 672 prä- oder perimenopausale Frauen, die eine endokrine Erstlinientherapie mit Tamoxifen oder Aromatasehemmer (jeweils plus GnRH-Analogon) und zusätzlich den CDK4/6-Inhibitor Ribociclib oder Placebo erhielten.<br /> Die Zugabe von Ribociclib zur endokrinen Therapie zeigte denselben Effekt wie bereits in der postmenopausalen Population gesehen, mit einer statistisch hochsignifikanten Verdoppelung des PFS (23,8 vs. 13,0 Monate; HR: 0,55; p=0,0000000983) (Abb. 2). Die Kombination war in allen Subgruppen konsistent effektiver als die alleinige Hormontherapie und war auch unabhängig vom endokrinen Kombinationspartner. Die objektive Ansprechrate wurde durch Ribociclib ebenfalls mit 50,9 % versus 36,4 % signifikant verbessert (p<0,0003). Das Nebenwirkungsprofil entsprach den bisherigen Erfahrungen mit Ribociclib. Die wesentliche Toxizität als Gruppeneffekt aller CDK4/6-Inhibitoren ist die Neutropenie, die bei der Mehrzahl der Patientinnen auftritt (hier 76 % ), auch höhergradig (Grad 3: 50,7 % ; Grad 4: 9,9 % ). Im Unterschied zur chemotherapieassoziierten Neutropenie ist sie aber harmlos und in der Praxis gut beherrschbar. In MONALEESA-7 wurde nur bei 2,1 % der Patientinnen eine febrile Neutropenie beobachtet. Ribociclib verbesserte darüber hinaus die gesundheitsbezogene Lebensqualität, vor allem durch einen deutlich längeren Erhalt der Lebensqualität und eine klinisch relevante und anhaltende Schmerzverbesserung bereits acht Wochen nach Therapiebeginn.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1801_Weblinks_s73_abb2.jpg" alt="" width="1457" height="1022" /></p> <h2>Pembrolizumab zeigt vielversprechende Wirksamkeit bei Trastuzumab-Resistenz</h2> <p>Sherene Loi aus Australien präsentierte die Ergebnisse der PANACEA/Keynote- 014-Studie<sup>5</sup> − eine zwar frühe, aber durchaus bedeutsame Phase-Ib/II-Studie, weil sie zeigt, dass zumindest ein Teil der Patientinnen mit einem fortgeschrittenen HER2-positiven und gegen Trastuzumab resistenten Mammakarzinom von einer Immuntherapie mit dem PD-1-Antikörper Pembrolizumab profitieren könnte. Die Studie schloss insgesamt 58 zum Teil stark vorbehandelte Patientinnen ein, davon 6 in Phase I zur Dosisfindung. In Phase II erhielten 40 Patientinnen mit PD-L1-positiven Tumoren und 12 mit PD-L1-negativen Tumoren alle 3 Wochen 200mg Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab.<br /> Während PD-L1-negative Tumoren nicht auf die Kombinationstherapie ansprachen, zeigten sich in der PD-L1-positiven Gruppe eine Gesamtansprechrate von 15 % und eine Krankheitskontrollrate von 24 % . Ein noch besseres Ansprechen erreichten PD-L1-positive Patientinnen, deren Metastasen mehr als 5 % tumorinfiltrierende Lymphozyten aufwiesen. In dieser Subgruppe lag das Gesamtansprechen bei 39 % und die Krankheitskontrollrate bei 47 % . Somit könnte sich neben der PD-L1-Expression auch die Lymphozyteninfiltration als prädiktiver Marker für ein Ansprechen auf Pembrolizumab eignen. Insgesamt beschränkt sich der Nutzen des Checkpoint-Inhibitors zwar auf eine relativ kleine Patientengruppe. Wer aber anspricht, scheint auch lange anzusprechen. Die mediane Ansprechdauer betrug in PANACEA 11,1 Monate und war unabhängig vom Hormonrezeptor-Status. Loi vermutet, dass Pembrolizumab in früheren Erkrankungsstadien aufgrund eines noch relativ intakten Immunsystems mit höherer Lymphozyteninfiltration noch wirksamer sein könnte.</p> <h2>Therapieoptimierung bei älteren und fragilen Patientinnen</h2> <p>Beim HER2-positiven metastasierten Brustkrebs gilt die doppelte HER2-Blockade mit Trastuzumab-Pertuzumab in Kombination mit Taxan-basierter Chemotherapie als Erstlinienstandard. Ältere und gebrechliche Patientinnen haben durch die konventionelle Chemotherapie ein höheres Risiko für Nebenwirkungen und benötigen daher besser verträgliche Optionen, wie z.B. eine niedrig dosierte metronomische Chemotherapie oder eine chemotherapiefreie duale Blockade. Hans Wildiers aus Deutschland präsentierte eine EORTC-Studie<sup>6</sup> mit 80 älteren Patientinnen (>70 Jahre bzw. >60 Jahre und fragil), die entweder mit Trastuzumab-Pertuzumab plus metronomischem Cyclophosphamid (50mg 2x täglich oral) oder nur mit der dualen HER2-Blockade behandelt wurden (TPM versus TP). Das mediane Alter lag bei 76 Jahren, 69 % waren hormonrezeptorpositiv und bei 93 % lagen viszerale Metastasen vor. Patientinnen mit Progress erhielten eine Zweitlinientherapie mit T-DM1 und wurden als Kontrolle weitergeführt.<br /> Im PFS nach 6 Monaten (primärer Endpunkt) zeigte sich, dass auch bei dieser älteren und fragilen Patientenpopulation eine duale HER2-Blockade mit metronomischer Chemotherapie (TPM) effektiver als die duale Blockade alleine (medianes PFS: 12,7 vs. 5,6 Monate) und auch effektiver als T-DM1 in der Zweitlinie ist (medianes PFS: 5 Monate). Im TPM-Arm waren nach 6 Monaten noch 73,4 % der Frauen ohne Progression gegenüber 46,2 % im TP-Arm. Die einzige häufiger auftretende Nebenwirkung war Diarrhö, die bei 71 % der Patientinnen (12 % ≥ Grad 3) unter TPM versus 56 % (8 % ≥ Grad 3) unter TP auftrat. Es gab keine Neutropenie Grad 3 und keine febrile Neutropenie. Im TPMArm erlitten 2 Patientinnen ein Herzversagen. Zusammenfassend konnte mit TPM auch in dieser älteren Patientenpopulation noch ein PFS von etwa einem Jahr erreicht werden. Damit könnte TPM (und T-DM1 bei Progression) bei älteren und gebrechlichen Patientinnen zu einem gut verträglichen neuen Standard werden.</p></p>
<p class="article-quelle">Quelle: 40. San Antonio Breast Cancer Symposium, 5.–9. Dezember
2017, San Antonio
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<p><strong>1</strong> Gray R et al.: Increasing the dose density of adjuvant chemotherapy by shortening intervals between courses or by sequential drug administration significantly reduces both disease recurrence and breast cancer mortality: an EBCTCG meta-analysis of 21,000 women in 16 randomised trials. SABCS 2017, Abstract GS1-01 <strong>2</strong> Schneeweiss A et al.: Survival analysis of the prospectively randomized phase III GeparSepto trial comparing neoadjuvant chemotherapy with weekly nab-paclitaxel with solvent-based paclitaxel followed by anthracycline-cyclophosphamide for patients with early breast cancer - GBG69. SABCS 2017, Abstract GS3-05 <strong>3</strong> Gnant M et al.: A prospective randomized multi-center phase-III trial of additional 2 versus additional 5 years of anastrozole after initial 5 years of adjuvant endocrine therapy - results from 3,484 postmenopausal women in the ABCSG-16 trial. SABCS 2017, Abstract GS3-01 <strong>4</strong> Tripathy D et al.: First-line ribociclib vs placebo with goserelin and tamoxifen or a non-steroidal aromatase inhibitor in premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: results from the randomized phase III MONALEESA- 7 trial. SABCS 2017, Abstract GS2-05 <strong>5</strong> Loi S et al.: Phase Ib/II study evaluating safety and efficacy of pembrolizumab and trastuzumab in patients with trastuzumab- resistant HER2-positive metastatic breast cancer: results from the PANACEA (IBCSG 45-13/KEYNOTE-014) study. SABCS 2017, Abstract GS2-06 <strong>6</strong> Wildiers H et al.: Pertuzumab and trastuzumab with or without metronomic chemotherapy for older patients with HER2-positive metastatic breast cancer: results from the EORTC 75111- 10114 ETF/BCG randomized phase II study. SABCS 2017, Abstract PD3-09</p>
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