Was gibt es Neues in der Systemtherapie der neuroendokrinen Tumoren?

Die Empfehlungen für das Management neuroendokriner Neoplasien sind mittlerweile einige Jahre alt und reflektieren daher nicht alle in letzter Zeit publizierten klinischen Studien. Entsprechende Updates der Guidelines sind zu erwarten. Diese werden voraussichtlich eine Höherstufung der Radioligandentherapie im Therapiealgorithmus ebenso beinhalten wie eine Empfehlung für den 2025 zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitor Cabozantinib.

Die European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) veröffentlichte in den vergangenen Jahren mehrere Leitlinien und Konsensusempfehlungen zum Management neuroendokriner Neoplasien in unterschiedlichen Stadien und Lokalisationen, so Prof. Dr. Marianne Pavel vom Uniklinikum Erlangen. Allerdings steht aufgrund der limitierten Zahl an Studien auch nur limitierte Evidenz für die Erstellung der Leitlinien zur Verfügung. Auch passen zahlreiche Patient:innen nicht in ein Leitlinienschema, was eine individuelle Entscheidungsfindung im interdisziplinären Tumorboard erforderlich macht. „Die ENETS-Leitlinien sind eine Mischung aus Evidenz und Erfahrung. Im Gegensatz dazu sind die ESMO-Leitlinien strikt evidenzbasiert. Sie beruhen auf Phase-III-Studien systemischer Therapien und oft reicht auch eine Studie nicht für eine Empfehlung aus“, so Pavel.

Therapeutische Entscheidungskriterien in den ENETS-Leitlinien sind

• der Primärtumor (Dünndarm, Pankreas, Lunge),

• der Proliferationsindex Ki67,

• der Somatostatin-Rezeptor(SSTR)-Status,

• die Tumorlast und

• das Tumorwachstum.

Bei den Therapiezielen ist zu unterscheiden zwischen Tumorstabilisierung und Tumorremission. Die Wahl des Ziels hat Einfluss auf die Wahl der Therapie. Tumorstabilisierung wird angestrebt mit Somatostatin-Analoga (SSA) und molekular-zielgerichteten Therapien (Everolimus, Sunitinib, Cabozantinib). Das Ziel der Tumorremission wird mit dem Einsatz von Chemotherapie oder Peptidrezeptor-Radiotherapie (PRRT) verfolgt. Dies ist allerdings nur bei neuroendokrinen Tumoren (NET) des Pankreas realistisch, und auch hier liegen die Remissionsraten bei maximal 30%.

Ein entscheidender Faktor im Umgang mit Leitlinien ist das Publikationsdatum und damit die Aktualität der verwendeten Evidenz. Im konkreten Fall der NET wurden seit der Publikation der neuesten Leitlinien mehrere für die klinische Praxis relevante Studien veröffentlicht, die in den Guidelines naturgemäß noch keine Berücksichtigung finden konnten.

Wer braucht Radioligandentherapie in der Erstlinie?

Bei NET des Dünndarms vom G1/G2 sind SSA, Interferon alpha, Radioligandentherapie und Everolimus etabliert. In der COMPETE-Studie wurde eine Radioligandentherapie mit 177Lutetium(Lu)-Edotreotid mit einer Standardtherapie mit Everolimus in einem Kollektiv von Patient:innen mit G1- und G2-NET (mit Proliferationsraten zwischen 10 und 55%) verglichen und führte zu besserem Ansprechen und längerem PFS.¹ Die NETTER-2-Studie verglich bei gastroenteropankreatischen NET G2/3 PRRT mit 177Lu-Dotatate als Erstlinientherapie in Kombination mit dem SSA Octreotid mit einer hoch dosierten Octreotid-Monotherapie. Die Radiotherapie brachte in diesem Fall ein PFS von 22,8 Monaten im Vergleich zu 8,5 Monaten unter der SSA-Monotherapie. Die objektive Ansprechrate (ORR) lag im PRRT-Arm bei 43% im Vergleich zu 9% im SSA-Arm. Vorteile für PRRT zeigten sich sowohl in der Gesamtpopulation der Studie als auch in der Subgruppe mit NET des Dünndarms.² Allerdings wies Pavel darauf hin, dass man die Patient:innen mit der Radioligandentherapie einem höheren Risiko unerwünschter Wirkungen aussetzt, was man insbesondere bei jüngeren Patient:innen und zu erwartenden langen Therapien berücksichtigen müsse. Auch ist die PRRT in der Erstlinie in Europa nicht zugelassen, da bislang Überlebensdaten fehlen und damit nicht klar ist, ob eine frühe PRRT im Vergleich zu einer initialen Therapie mit SSA tatsächlich auf lange Sicht einen Überlebensvorteil bringt und ob es gerechtfertigt ist, dafür bereits in der Erstlinie höhere Risiken in Kauf zu nehmen. Es sei letztlich eine relativ kleine Gruppe von Patient:innen mit hoher Tumor-Proliferationsrate und hoher Tumorlast, die vermutlich von PRRT in der Erstlinie profitieren. Bereits heute bestehe die Möglichkeit, diese Patient:innen mit am Zentrum hergestellten Radiotherapeutika außerhalb der Zulassung zu behandeln.

Bessere Datenlage für Tyrosinkinase-Inhibitoren als für Chemotherapie

Im aktuellen Algorithmus der ENETS-Guideline³ wird PRRT beim NET des Dünndarms (G1/2) bereits vor Everolimus gereiht. Cabozantinib ist eine Option in der Drittlinie bei aggressiveren NET-G2-Tumoren. Eine weitere Option ist eine neuerliche PRRT. Diese Strategie werde gerade in einer Studie mit Everolimus bzw. Cabozantinib verglichen, so Pavel. Eine Chemotherapie spielt in Europa beim G2-Tumor nur in Ausnahmefällen eine Rolle, wird jedoch bei NET G3 in der Zweit- oder Drittlinie sehr wohl empfohlen. Auch ein Update der ESMO-Guidelines steht in Kürze bevor. Große Änderungen sind nicht zu erwarten, so Pavel, da in der Version von 2020⁴ die PRRT bereits vor Everolimus gereiht war. Vermutlich werde man auch die Option einer PRRT in der Erstlinie in speziellen Situationen berücksichtigen – das allerdings mit dem klaren Hinweis, dass es dafür keine Zulassung gibt. Cabozantinib wird als Reservetherapie Berücksichtigung finden, die jedoch in bestimmten Fällen (etwa bei SSTR-negativem NET) bereits früher im Therapiealgorithmus eingesetzt werden kann. Eine Zulassung besteht ab der Zweitlinie. Cabozantinib sei in dieser Situation einer undifferenzierten Chemotherapie vorzuziehen, so Pavel. Alles in allem sei die Datenlage heute für die Tyrosinkinase-Inhibitoren deutlich besser als für die Chemotherapie.

Beim NET des Pankreas G1/G2 sind SSA, Chemotherapie, Radioligandentherapie sowie molekular zielgerichtete Therapie mit Everolimus oder Sunitinib etabliert. Angesichts der größeren Auswahl sei die Entscheidungsfindung beim NET des Pankreas schwieriger, erläuterte Pavel, zumal auch keine objektiven Parameter bekannt sind, die eine bestimmte Abfolge der Therapien vorgäben.

Neue Evidenz ist unter anderem durch die OCLURANDOM-Studie hinzugekommen, die den Einsatz von 177Lu-Octreotat (OCLU) beim progredienten NET des Pankreas untersuchte.⁵ Primärer Endpunkt war Progressionsfreiheit nach einem Jahr. Dieser Endpunkt wurde von 80% der Patient:innen erreicht. Die ORR lag bei 61%, in einer mit Sunitinib behandelten Vergleichsgruppe bei 25%. Allerdings wies Pavel darauf hin, dass OCLURANDOM nicht die Power hatte, Überlegenheit zu zeigen. Demonstriert wurde allerdings eine Wirksamkeit beim NET des Pankreas. Das mediane PFS lag bei 20,7 Monaten. Dieses Ergebnis entspricht im Wesentlichen jenem einer Subgruppen-Analyse von Patient:innen mit NET des Pankreas in der Studie COMPETE. Die ENETS-Leitlinie berücksichtigt das Ergebnis von OCLURANDOM bereits und weist der PRRT den gleichen Stellenwert als mögliche Zweitlinientherapie zu wie den Tyrosinkinase-Inhibitoren Everolimus oder Sunitinib.

Die ENETS-Leitlinie zum nichtfunktionellen NET des Pankreas stammt aus dem Jahr 2023 und ist damit nur noch teilweise aktuell. Sie sieht beim SSTR-positiven Tumor (asymptomatisch, langsam wachsend) als Erstlinientherapie ein SSA vor, bei schnell wachsendem und/oder symptomatischem Tumor jedoch eine alkylierende Chemotherapie, wobei Temozolomid entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Capecitabin zum Einsatz kommt. Diese Empfehlung ist umstritten, da es für Temozolomid beim NET des Pankreas keine Zulassung gibt und nicht klar ist, welche Patient:innen davon profitieren. Sehr wohl zugelassen ist jedoch Streptozotocin, das in Kombination mit 5-Fluorouracil oder Doxorubicin zum Einsatz kommt.

An neuen Therapien wurde in den vergangenen Jahren Cabozantinib beim fortgeschrittenen extrapankreatischen oder pankreatischen NET untersucht und erwies sich in der CABINET-Studie im Vergleich zu Placebo als überlegen hinsichtlich der Ansprechrate und des PFS. Das PFS beim pankreatischen NET G1–3 lag in der Cabozantinib-Gruppe bei 13,8 Monaten im Vergleich zu 4,4 Monaten unter Placebo (Abb.1).⁶ Pavel betonte, dass die Patient:innen in CABINET mehrfach vorbehandelt waren und die Zeit von der Diagnosestellung bis zum Behandlungsbeginn bis zu 76 Monate betrug. Auf Basis dieser Daten wurde Cabozantinib zunächst in den USA und mittlerweile auch in Europa zugelassen.

Abb. 1: Cabozantinib bei Patient:innen mit NET G1–3 des Pankreas in der CABINET-Studie (modifiziert nach Chan JA et al.)⁶

Für das Update der ESMO-Leitlinie sind aufgrund der Daten der Studien COMPETE und NETTER-2 auch beim pankreatischen NET Höherstufungen der PRRT zu erwarten. In Fällen mit hoher Proliferationsrate werden mit PRRT hohe Ansprechraten auch in der Erstlinientherapie erreicht.