Neues in der adjuvanten Systemtherapie des Mammakarzinoms

Das Mammakarzinom ist der häufigste maligne Tumor der Frau.¹ Eine frühe Diagnose und die Wahl der bestmöglichen neoadjuvanten und adjuvanten Therapie sind für die Heilung essenziell. Für das Jahr 2021 wird von einer Reduktion der krebsbedingten Mortalität um 7,8% gegenüber dem Jahr 2015 ausgegangen.² Dementsprechend sind die Behandelnden immer mehr vor die Herausforderung gestellt, die effizienteste Therapie bei gleichzeitig bestmöglicher Reduktion von Langzeitfolgen zu wählen.

HR+, HER2–

Endokrine Therapie

Das hormonrezeptorpositive (HR+), HER2-negative (HER2–) Mammakarzinom stellt den häufigsten Subtyp dar. Je nach Risikosituation ist in der adjuvanten bzw. postneoadjuvanten Behandlung des HR+, HER2– Mammakarzinoms eine alleinige endokrine Therapie für mindestens fünf Jahre indiziert. Eine Verlängerung über mehr als fünf Jahre hat sich als durchaus zielführend erwiesen, die Gesamtdauer ist jedoch nicht endgültig geklärt. Der ABCSG-16/S.A.L.S.A.-Studie, die im Juni dieses Jahres publiziert wurde, gelang es zu zeigen, dass eine Verlängerung der Gabe des Aromatase-Hemmers Anastrozol über mehr als zusätzliche zwei Jahre hinaus keinen Benefit bei postmenopausalen Frauen im krankheitsfreien Überleben (DFS) und im Gesamtüberleben (OS) brachte.³ Zugleich geht eine verlängerte Gabe allerdings mit einer signifikanten Steigerung der Knochenbrüche einher (HR: 1,35; 95% CI: 1,00–1,84). Ob eine Verlängerung der Therapie in der Hochrisikosituation einen Vorteil bringen könnte, wurde im Rahmen dieser Studie jedoch nicht ausreichend beantwortet.

MonarchE

Die Rolle von CDK4/6-Inhibitoren in dieser Therapiesituation wird nach wie vor kontrovers diskutiert.⁴ In der MonarchE-Studie wurde Abemaciclib bei Patientinnen in der Hochrisikosituation (≥4 Lymphknoten positiv, 1–3 Lymphknoten positiv und eine Tumorgröße ≥5cm, G3 oderKi67≥20%) eingesetzt.⁴ Es wurden 5637 Patientinnen, 56,5% davon postmenopausal, 1:1 zu einer Behandlung mit Abemaciclib plus endokriner Therapie (ET) vs. ET allein für zwei Jahre randomisiert. In der ersten Analyse nach zwei Jahren ergab sich ein signifikanter Vorteil im Überleben frei von invasiver Erkrankung (iDFS) mit einer Rate von 92,2% im Abemaciclib-Arm vs. 88,7% im Kontrollarm (p=0,01; HR: 0,75; 95% CI: 0,60–0,93). Es scheinen vor allem prämenopausale Frauen mit einer 37%igen Reduktion des Progressionsrisikos zu profitieren.

Die Hinzugabe von Abemaciclib führte allerdings zu einer erheblichen Steigerung der Nebenwirkungsrate. In der MonarchE-Studie hatten 45,9% der Patientinnen Adverse Events (AE) Grad >3, im Kontrollarm waren es lediglich 12,9%.⁴ So musste die Dosis von Abemaciclib bei 68,2% der Patientinnen reduziert werden, bei 16,1% musste Abemaciclib ganz abgesetzt werden.⁴

Penelope-B

Unklar ist die optimale Dauer des Einsatzes von CDK4/6-Inhibitoren. Zudem fehlen aktuell Daten zur Beeinflussung des Spätrezidivrisikos durch CDK4/6-Inhibitoren in der adjuvanten Situation.

An dieser Stelle muss die Penelope-B-Studie erwähnt werden, die 1250 Patientinnen ohne partielle Komplettremission (non pCR) nach neoadjuvanter Taxan-hältiger Chemotherapie untersuchte.⁵ Einschlusskriterium war ein CPS-EG-Score ≥3 oder 2 und ypN+. Es wurde für ein Jahr zusätzlich zur endokrinen adjuvanten Therapie Palbociclib vs. Placebo verabreicht. Hier zeigte sich kein Vorteil im iDFS nach einer medianen Follow-up-Zeit von 42,8 Monaten. 24,1% vs. 25,2% hatten einen Progress erlitten (3-Jahres-iDFS-Rate: 81,2% vs. 77,7%).⁵ 20% der Patientinnen komplettierten die Therapiezyklen nicht.

Die Anzahl von Nebenwirkungen Grad 3–4 war in der Palbociclib-Gruppe signifikant erhöht (79,6% vs. 20,1%), besonders häufig waren Blutbildveränderungen, insbesondere trat eine Neutropenie vermehrt auf.

PALLAS

Als dritte Studie in diesem Setting ist die PALLAS-Studie zu nennen, die zwei Jahre Palbociclib plus ET vs. ET allein bei 5760 Patientinnen in Stadium II–III in der adjuvanten Situation untersuchte.⁶ Es konnte auch in dieser Studie kein Effekt zugunsten der zusätzlichen Gabe von Abemaciclib im iDSF sowie im Metastasen-freien Überleben gezeigt werden. Zudem erfolgte bei 42% der Patientinnen ein Therapieabbruch, am häufigsten aufgrund von Nebenwirkungen, wobei auch hier unter anderem Blutbildveränderungen auftraten.⁶ Es wird davon ausgegangen, dass CDK4/6-Inhibitoren bei bestimmten Hochrisikopatientinnen in der adjuvanten Situation zum Einsatz kommen sollten, es ist allerdings unklar, welche Substanzen und für wie lange dies günstig ist.

Adjuvante Chemotherapie

Für die Entscheidung für oder gegen eine adjuvante Chemotherapie können unter Beachtung der Risikofaktoren Gensignaturen herangezogen werden. In der Sekundäranalyse der TailorX-Studie wurden 1389 lymphknotennegative Patientinnen mit nach Oncotype als hoch klassifiziertem Risiko (26–100) unter Chemotherapie zusätzlich zur ET beobachtet, und hier zeigte sich eine 5-Jahres-OS-Rate von 95,9%.⁷ Die SWOG-S1007-RxPONDER-Studie untersuchte 9383 lymphknotenpositive Patientinnen mit niedrigem Risiko nach Oncotype hinsichtlich der adjuvanten Chemotherapie.⁸ Es wurden Frauen ab dem 18. Lebensjahr mit 1–3 positiven Lymphknoten 1:1 zu Chemotherapie plus ET oder alleiniger ET randomisiert. Hier zeigte sich ein Benefit von 5,2% im 5-Jahres-iDSF bei prämenopausalen Patientinnen, bei postmenopausalen Frauen war kein Benefit zu vermerken.⁸

HER2+ Mammakarzinom

APHINITY

In der adjuvanten Behandlung des HER2+ Mammakarzinoms sind vor allem Follow-up-Daten zu bekannten Studien zu berichten. Dazu zählt das 6-Jahres-Follow-up der APHINITY-Studie, in welcher die duale HER2-gerichtete Therapie im adjuvanten Setting untersucht wurde. Hier zeigte sich, dass die Kombination aus Trastuzumab und Pertuzumab bei nodal-positiven Patientinnen einen Vorteil mit Verbesserung der 6-Jahres-iDSF-Rate von 83% auf 88% aufweist (HR: 0,72; 95% CI: 0,59–0,87).⁹ Der Hormonrezeptorstatus scheint hier keine entscheidende Rolle zu spielen. Die Daten hinsichtlich des OS sind noch unreif.⁹ Unter Pertuzumab-Behandlung wurde außer Diarrhö (71,2% vs. 45,2%) und Ausschlag (25,8% vs. 20,3%) keine wesentliche Zunahme toxischer Nebenwirkungen beobachtet.¹⁰

ExteNET

Des Weiteren wurden die OS-Daten der ExteNET-Studie publiziert, die eine einjährige adjuvante Verabreichung von Neratinib nach Beendigung Trastuzumab-hältiger neoadjuvanter oder adjuvanter Therapie untersuchte. Hier bestätigte sich der Benefit bei HR+ Patientinnen innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung der Trastuzumab-haltigen Therapie in allen Subgruppen.¹¹ Unter anderem kam es bei Patientinnen mit non pCR nach neoadjuvanter Therapie zu einem Vorteil von 7,4% im 5-Jahres-iDFS und von 9,1% im 8-Jahres-OS.¹¹ Ein interessanter Aspekt dieser Studie war, dass in der Kohorte, die Neratinib erhalten hatte, das Auftreten von Filiae cerebri mit einer HR von 0,41 (95%: 0,18–0,85) reduziert war.¹¹ Es muss allerdings erwähnt werden, dass die Studie nicht auf diese Untersuchung ausgelegt war. Als häufigste Nebenwirkung ist in der Neratinib-Kohorte die Diarrhö zu nennen, Grad-3-Diarrhöen traten jedoch vor allem im ersten Monat nach Therapiestart auf.¹¹

KATHERINE

Standard beim HER2+ Mammakarzinom nach non pCR ist der Einsatz von Trastuzumab-Emtansin, konnte doch in der KATHERINE-Studie eine Reduktion des invasiven Rezidivs um 50% gezeigt werden.¹²

Tripelnegatives Mammakarzinom

Eine wesentliche Innovation in der neoadjuvanten Therapie des tripelnegativen Mammakarzinoms brachten die Immuntherapeutika Atezolizumab in der IMpassion031-Studie und Pembrolizumab in der Keynote-522-Studie.^13,14 Bei non pCR ist die postneoadjuvante Verabreichung von Capecitabin für 1 Jahr seit der CreateX-Studie Goldstandard.¹⁵

OlympiA

In Bezug auf neue Entwicklungen in der Adjuvanz ist an dieser Stelle die OlympiA-Studie zu nennen. Hier wurde die Gabe von Olaparib für ein Jahr nach neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie bei 1836 Patientinnen mit einer BRCA1/2-Keimbahnmutation untersucht. Der Einschluss nach Platin-haltiger Chemotherapie war erlaubt. 82,5% der eingeschlossenen Patientinnen wiesen ein tripelnegatives Mammakarzinom auf. Es konnte ein signifikanter Benefit im iDFS gezeigt werden.¹⁶ Da eine postneodjuvante Therapie mit Capecitabin in dieser Studie nicht erlaubt war, ist die Frage nach der optimalen Therapie bei non pCR nicht zur Gänze geklärt. Das Nebenwirkungsprofil (Neutropenie, Thrombozytopenie, Übelkeit, Durchfall) entsprach dem schon bekannten. In der Olaparib-Kohorte kam es in 9,9% der Fälle zum Therapieabbruch und im Placeboarm bei 4,2%.¹⁶ Die am häufigsten genannten Gründe waren Nebenwirkungen wie Übelkeit, Fatigue und Neutropenie.¹⁶

Ausblick

Es laufen derzeit mehrere interessante Studien, die sich mit der Wirksamkeit adjuvanter Therapien beschäftigen. Die MASTER-Studie zum Beispiel analysiert den Einfluss von Atorvastatin beim HR+ Mammakarzinom.¹⁷ In der ALEXANDRA/IMpassion030-Studie wird Atezolizumab vs. Placebo zusätzlich zur adjuvanten Chemotherapie beim PD-L1-positiven, tripelnegativen Mammakarzinom untersucht.¹⁸ Zu nennen ist außerdem die DESTINY-Breast-05-Studie, die Trastuzumab-Deruxtecan vs. Trastuzumab-Emtansin bei HER2+ Mammakarzinomen mit non pCR untersucht.¹⁹ Des Weiteren können wir auf die eMonarcHER-Studie gespannt sein, hier wird Abemaciclib in der Adjuvanz des HR+, HER2+ lymphknotenpositiven Mammakarzinoms untersucht.²⁰ Insgesamt können wir bei der Vielzahl von laufenden Studien Veränderungen der adjuvanten Systemtherapien und weitere Verbesserungen der Prognose erwarten.

Literatur: