Neue Wege bei molekularen Aberrationen

In der Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mKRK) ist die Analyse molekularer Marker vor jeder Therapie entscheidend für die Auswahl der optimalen Behandlung.

Zu den erforderlichen Biomarkern gehört insbesondere die Bestimmung des Mikrosatellitenstatus.¹ Dieser kann genetisch (MSIh: hochgradig mikrosatelliteninstabil, MSS: mikrosatellitenstabil) oder immunhistochemisch (dMMR: defizientes Mismatch-Reparatur-System, pMMR: profizientes MMR) ermittelt werden. Danach ist die Analyse des BRAF^V600E-Status von Bedeutung, gefolgt von der Bestimmung des RAS-Status. Dieser bezieht sich nicht auf eine einzelne Genmutation, sondern umfasst eine Gruppe von Hotspot-Mutationen in den KRAS- und NRAS-Genen in den Exonen 2 (Codon 12/13), 3 (Codon 59/61) und 4 (Codon 117/146). Bisher war es ausreichend, zu wissen, ob RAS mutiert oder nicht mutiert war. Mit dem Fortschritt in der Entwicklung besserer und gezielterer RAS-Inhibitoren gewinnt die präzise Bestimmung der RAS-Mutation (z.B. KRAS G12C) jedoch zunehmend an Bedeutung und sollte von Patholog:innen im Falle einer RAS-Mutation dokumentiert werden. Darüber hinaus ist es wichtig, Patient:innen bei Ansprechen auf die Therapie in regelmässigen Abständen – etwa nach drei Monaten systemischer Behandlung – in Tumorboards vorzustellen, um die Möglichkeit lokaler Therapien zum Erreichen der Tumorfreiheit nicht zu versäumen.

Die Behandlung in der Erstlinientherapie des mKRK wird auf Grundlage der Ergebnisse der molekularen Testung festgelegt (Abb.1).

Abb. 1: Überblick über die Erstlinientherapien des metastasierten kolorektalen Karzinoms im zeitlichen Verlauf

MSIh/dMMR-Tumoren

Bei einem MSIh-Tumor sollte aufgrund der herausragenden Resultate der CheckMate-8HW-Studie die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab erfolgen.² Auch eine Monotherapie mit Pembrolizumab³ ist zugelassen, hat aber in der relevanten Studie eine etwas geringere 3-Jahres-PFS-Rate gezeigt.

BRAF^V600E-mutierte Tumoren

Für Patient:innen mit einem metastasierten BRAF^V600E-mutierten Tumor ist nach einer Systemtherapie (z.B. auch nach adjuvanter Therapie) die Kombination von Encorafenib und Cetuximab gemäss der BEACON-Studie empfohlen.¹ Dieses chemotherapiefreie Regime hat im Vergleich zur Standard-Chemotherapie zu deutlich verbessertem Tumoransprechen (2% vs. 20%), einer verlängerten medianen progressionsfreien Zeit (mPFS; 1,5 Monate vs. 4,3 Monate) und einer Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens (mOS; 5,4 Monate vs. 8,4 Monate) geführt.⁴

Die Phase-III-Studie BREAKWATER testete die Kombination von mFOLFOX6, Encorafenib und Cetuximab gegen eine Standardtherapie in der Erstlinienbehandlung des mKRK. Hier wurde die Effektivität der BRAF-Hemmung nochmals eindrucksvoll bestätigt. Im Vergleich zur Standardtherapie stieg die Ansprechrate deutlich von 37,4% auf 65,7%, das mPFS verlängerte sich von 7,1 Monaten auf 12,8 Monate, das mOS von 15,1 Monaten auf 30,3 Monate.⁵ Dieses Behandlungsschema ist bereits von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA genehmigt worden, eine EMA-Zulassung wird für 2026 erwartet. Da die europäische Zulassung voraussichtlich nur die Kombination von Encorafenib und Cetuximab zusammen mit mFOLFOX6 umfassen wird, ist es wichtig, auf die bereits vorgestellten Daten der Kohorte 3 der BREAKWATER-Studie (experimenteller Arm FOLFIRI plus Encorafenib plus Cetuximab) hinzuweisen. In dieser Gruppe konnte im experimentellen Arm ein Ansprechen von 64,4% (im Vergleich zu 39,2% unter der Standardtherapie) und tendenziell ein verlängertes mOS (HR: 0,49 bei geringer Ereignisrate) nachgewiesen werden. In diesem Jahr werden zusätzliche Ergebnisse zu PFS und OS erwartet.

Aktuelle klinische Studien, wie die SEAMARK-Studie, untersuchen die Subgruppe der MSIh/dMMR- und BRAF^V600E-mutierten Tumoren sowie die Wirksamkeit der Kombination aus Encorafenib, Cetuximab und Pembrolizumab. Die Studie SWOG S2107 analysiert die Anwendung von Nivolumab, Encorafenib und Cetuximab bei MSS-BRAF^V600E-mutierten Tumoren, während die italienische BRICKET-Studie die Rechallenge von Encorafenib und Cetuximab nach einem BRAF-Inhibitor-freien Intervall von mindestens vier Monaten evaluiert.

KRAS-G12C-mutierte Tumoren

Obwohl für mKRK mit einer KRASG12C-Mutation bereits eine positive und vollständig veröffentlichte Phase-III-Studie (CodeBreak-300)⁶ vorliegt, hat bisher keine Zulassung stattgefunden. In dieser Studie wurde im fortgeschrittenen Therapiestadium (hauptsächlich in der dritten und vierten Linie) der KRAS-G12C-Inhibitor Sotorasib in Kombination mit dem EGFR-Antikörper Panitumumab eingesetzt. Im Vergleich zur Standardtherapie verlängerte die Inhibition von KRAS G12C das mPFS in der Gruppe der Patient:innen, die 960mg Sotorasib erhielten, signifikant von 2 Monaten auf 5,6 Monate.⁶ Ebenso stieg die Ansprechrate (ORR) von 5,7% auf 26,4%. Bedauerlicherweise führte dieser Vorteil hinsichtlich Ansprechen und mPFS nicht zu einer Verlängerung des OS (HR: 0,70; p=0,20). Die Gründe hierfür sind unklar, jedoch kann es nach Absetzen von Sotorasib plus Panitumumab zu einem massiven Tumorprogress kommen, was, in Ermangelung sofortiger systemischer Chemotherapie, das Risiko für ein früheres Sterben erhöhen könnte. Aufgrund der fehlenden OS-Ergebnisse wurde von der Pharmaindustrie keine EMA-Zulassung beantragt. Aktuell laufen zwei grosse Phase-III-Studien in der Erstlinientherapie von KRASG12C-mutierten mKRK: CodeBreaK-301 (FOLFIRI +/– Bevacizumab vs. FOLFIRI plus Sotorasib plus Panitumumab) mit 450 randomisierten Patient:innen und KANDELIT-012 (FOLFOX +/– Bevacizumab vs. FOLFOX plus Calderasib plus Cetuximab) mit 477 randomisierten Patient:innen. Für Patient:innen, die unter einer Standardtherapie progredient sind, wurde die KRYSTAL-10-Studie durchgeführt. Hier wurde Adagrasib plus Cetuximab gegen eine Standardtherapie mit FOLFOX +/– Bevacizumab getestet. Die 420 geplanten Patient:innen wurden rekrutiert, Daten liegen jedoch bisher nicht vor.

HER2-überexprimierendes mKRK

Seit etwa zehn Jahren, als die Daten der HERACLES-Studie⁷ veröffentlicht wurden, ist die optimale Therapie für HER2-überexprimierende kolorektale Karzinome eine zentrale Frage. Derzeit liegen jedoch nur nicht randomisierte Daten vor (Tab.1). Eine aktuelle Publikation, die Personen aus acht klinischen Studien zusammenfasste (n=1604), zeigte, dass die HER2-Überexpression (n=81) ein prognostischer Marker für RAS-Wildtyp-Tumoren ist, jedoch keine prädiktive Wertigkeit bezüglich einer EGFR-Antikörpertherapie hat.⁸ Dies wirft die Frage auf, ob die Aktivität einer HER2-gerichteten Therapie, die bisher in späten Therapielinien beobachtet wurde, mit EGFR-Antikörpern erzielt werden kann.

Tab. 1: Die wichtigsten bisher publizierten Daten zur HER2/neu-gerichteten Therapie

Die Entwicklungen der HER2/neu-gerichteten Substanzen in den letzten Jahren sind hochinteressant. Neben monoklonalen Antikörpern stehen heute auch ADCs («antibody-drug conjugates») wie Trastuzumab Deruxtecan und bispezifische HER2-Antikörper wie Zanidatamab oder HER2-TKI wie Sevabertinib in klinischen Prüfungen. HER2 bleibt somit eine attraktive Zielstruktur in der Behandlung des mKRK, allerdings fehlen bisher randomisierte Daten. Die in der Erstlinientherapie rekrutierende Phase-III-Studie MOUNTAINEER-03 testet die Wirksamkeit von FOLFOX plus Trastuzumab plus Tucatinib im Vergleich zu einer Standardtherapie aus FOLFOX +/– Bevacizumab oder Cetuximab. Da nur 5% der mKRK-Patient:innen einen HER2-überexprimierenden Tumor haben, werden weiterhin Teilnehmer:innen für diese Studie rekrutiert.

Zusammenfassung

In der Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms gewinnen gezielte Therapieoptionen zunehmend an Bedeutung. Daher ist es wichtig, vor Therapiebeginn den MSI-, RAS- und BRAF-Mutationsstatus bei sämtlichen Patient:innen zu bestimmen. MSIh/dMMR-Tumoren sollten heutzutage in der Erstlinientherapie mit einer dualen Immuncheckpoint-Therapie (Nivolumab plus Ipilimumab) behandelt werden. Die Kombination von Präzisionsonkologie mit Chemotherapie hat insbesondere in der Therapie der BRAF^V600E-mutierten Tumoren zu einer unerwartet hohen Effektivität der zielgerichteten Therapie geführt. Somit ist die Therapie mit FOLFOX plus Encorafenib plus Cetuximab der neue Standard für diese Patient:innen, auch wenn die EMA-Zulassung noch aussteht. Die Fortschritte bei den KRAS-Inhibitoren schreiten zügig voran. Die zielgerichtete Therapie von KRAS-G12C-mutierten mKRK ist meines Erachtens die nächste Subgruppe, bei der wir einen Durchbruch in der Therapie erwarten können. Hier laufen verschiedene Phase-III-Studien. HER2-Überexpression bleibt klar ein negativer prognostischer Marker. Inwieweit die Therapie der HER2-Überexpression gegenüber einer Standardtherapie klinisch wirksam ist, wird derzeit in verschiedenen Studien untersucht.