Neue Therapiestrategien beim Ovarialkarzinom – ein Update für 2017

Leading Opinions

Autor:

Prof. Dr. med. Viola Heinzelmann-Schwarz

Gynäkologisches Tumorzentrum Universitätsspital Basel E-Mail: viola.heinzelmann@usb.ch

Autor:

Dr. med. Marcus Vetter

Gynäkologisches Tumorzentrum Universitätsspital Basel E-Mail: marcus.vetter@usb.ch

13.07.2017

Das Ovarialkarzinom bleibt eine Erkrankung, die meist in weit fortgeschrittenem Stadium (FIGO III und IV) diagnostiziert wird. Dann ist die Prognose schlecht, mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 20–30 % . Neuere Screening-Studien haben nur einen geringen bis keinen Benefit für verschiedene Screening-Strategien, z.B. mit Ultraschall und/oder Tumormarker, gezeigt.1 Die makroskopisch maximale zytoreduktive Chirurgie ist die Voraussetzung für eine erfolgreiche Chemotherapie mit langem progressionsfreiem Überleben (PFS).2 Beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom ist der Standard eine kombinierte Chemotherapie mit dreiwöchentlichem Carboplatin/Taxol.3 <hr /> Mit neuen medikamentösen Strategien wird versucht, die Prognose für das Ovarialkarzinom zu verbessern. Die japanische Studie JGOG30164 untersuchte bei rund 630 Patientinnen randomisiert den Standardarm gegen den experimentellen Arm mit Paclitaxel wöchentlich (80mg/m2). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) war in der experimentellen Gruppe deutlich verlängert (28,2 Monate vs. 17,5 Monate; p=0,0037). Das mediane Gesamtüberleben (OS) war ebenfalls signifikant verlängert (100,5 vs. 62,2 Monate; p=0,039). Im Gegensatz zur japanischen Studie war die europäische Studie MITO-7, die im experimentellen Arm allerdings geringere Paclitaxel-Dosen verwendete (60mg/m2) und in der das Carboplatin ebenfalls wöchentlich appliziert wurde, statistisch nicht signifikant unterschiedlich bezüglich PFS und OS.5 Die US-amerikanische Studie GOG-0262 zeigte ebenfalls keinen Benefit für die wöchentliche Taxol-Applikation.6 Allerdings hatten Patientinnen, die kein Bevacizumab erhielten (16 % der Patientinnen) bei wöchentlicher Paclitaxel-Verabreichung ein signifikant längeres PFS (14,2 vs. 10,3 Monate; p=0,03). <h2>Neue Substanzen für die Behandlung des Ovarialkarzinoms</h2> Da die Prognose des Ovarialkarzinoms weiterhin schlecht ist, sind neue therapeutische Ansätze erforderlich. Ein wichtiges Behandlungsprinzip ist hierbei die Maintenance-Therapie. Ziel der Maintenance ist es, dabei eine möglichst gut verträgliche Monotherapie nach Ende der Chemotherapie weiter zu verabreichen, um das Rezidiv möglichst lange zu hinauszuzögern. Die wichtigsten neueren Substanzen sind PARP-Inhibitoren und Antiangiogeneseinhibitoren. Neuere Immuntherapeutika wie Checkpoint-Inhibitoren sind gegenwärtig noch im experimentellen Entwicklungsstadium. Aber auch ältere Therapiemöglichkeiten wie endokrine Therapien gewinnen an Bedeutung, da sie besonders gut verträglich sind. Die folgenden Abschnitte geben einen Überblick über die wichtigsten Substanzklassen. <h2>PARP-Inhibitoren</h2> PARP-Inhibitoren hemmen wichtige Enzyme, die bei der Reparatur von DNA erforderlich sind. Insbesondere bei Patientinnen, die eine Keimbahnmutation für das BRCA1- und BRCA2-Gen aufweisen, wurden diese Medikamente bisher erfolgreich eingesetzt. Neuere Daten zeigen auch, dass diese Substanzklasse bei deutlich vorbehandelten Patientinnen wirken und auch bei Patientinnen, die keine BRCA-Mutation aufweisen.7, 8 PARP-Inhibitoren sind bereits seit mehr als 10 Jahren in präklinischer und klinischer Erprobung. Bereits 2009 wurde für den PARP-Inhibitor Olaparib die erste Phase-I-Studie mit 60 Patienten (vorwiegend mit Mammakarzinom und Ovarialkarzinom) publiziert.9 Bis das Medikament schliesslich als erster PARP-Inhibitor in der EU zugelassen wurde (Dezember 2014), vergingen noch mehr als fünf Jahre. Olaparib hat ein günstiges Sicherheitsprofil und ist in der Regel gut verträglich. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Nausea, Emesis, Fatigue und gelegentliche Knochenmarkstoxizität. Diese können aber mit Dosisanpassungen gut gemeistert werden. Die erste Phase-II-Studie wurde als Maintenance-Studie beim Platin-sensiblen «high-grade» serösen Karzinom konzipiert.10 Die Studie war placebokontrolliert und der primäre Endpunkt der Studie, das PFS, wurde signifikant erreicht (8,4 vs. 4,8 Monate; p<0,001). In der geplanten Post-hoc-Analyse der Patientinnen, die eine BRCA-Keimbahnmutation hatten, war das PFS noch länger (11,2 vs. 4,3 Monate; p<0,0001).11 Am ASCO-Kongress 2016 wurden die Daten der dritten Interimsanalyse dieser Studie vorgestellt. Dabei wurde der Endpunkt Überleben zu 70 % erreicht und die Studie konnte keinen statistisch signifikanten Überlebensunterschied zeigen. Der Endpunkt TFST («time to first subsequent treatment») war jedoch hoch signifikant. Rund 13 % der Patientinnen waren nach über 5 Jahren noch unter der Behandlung.12 Auf Basis der Phase-II-Studie erhielt das Medikament die Zulassung in der EU. Es können Patientinnen mit Ovarial-/Tuben-/Peritonealkarzinom eingeschlossen werden, welche ein Platin-sensibles Rezidiv haben, auf eine erneute platinhaltige Therapie ansprechen und bei denen eine BRCA1/2-Mutation in der Keimbahn nachzuweisen ist. Am ESMO-Kongress 2016 wurde der neuere PARP-Inhibitor Niraparib vorgestellt.8 Das Medikament wurde in einer Phase-III-Studie untersucht (Niraparib vs. Placebo), in der 553 Patientinnen mit einem Rezidiv eines serösen High-grade-Ovarialkarzinoms eingeschlossen waren. Bereits vor Therapiebeginn wurden die Patientinnen in drei Gruppen stratifiziert: <ul> <li>Patientinnen mit BRCA1- oder BRCA2-Keimbahnmutation</li> <li>Patientinnen ohne BRCA1- oder BRCA2-Keimbahnmutation, aber mit einem positiven HRD-Test (HRD: «homologous recombination deficiency»)</li> <li>Patientinnen ohne BRCA1- oder BRCA2-Keimbahnmutation mit einem negativen HRD-Test</li> </ul> Für die erste Gruppe lag das PFS bei 21 Monaten vs. 5,5 Monate (p<0,001), für die zweite Gruppe bei 12,9 Monaten vs. 3,8 (p<0,001) und für die dritte Gruppe bei 9,3 Monaten vs. 3,9 (p<0,001). Alle drei Gruppen erreichten durch den PARP-Inhibitor Niraparib einen signifikanten PFS-Vorteil. Das Medikament ist auf der «priority list» der FDA und wird wahrscheinlich in wenigen Monaten für das Rezidiv des «high-grade» serösen Ovarialkarzinoms zugelassen. Die Entwicklung der PARP-Inhibitoren geht jedoch weiter und es gibt weitere vielversprechende Ansätze. Tabelle 1 zeigt die wichtigsten Studien, die derzeit bei gynäkologischen Tumoren rekrutieren.13 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1704_Weblinks_s34.jpg" alt="" width="1419" height="1821" /> <h2>Angiogeneseinhibitoren</h2> Neben den PARP-Inhibitoren sind die Angiogeneseinhibitoren vielversprechende Substanzen. Schon länger ist die prognostische Wertigkeit einer erhöhten VEGF-Expression im Tumor oder Aszites bekannt. Zwei grosse Phase-III-Studien (GOG 0218 und ICON7)14, 15 haben ihren primären Endpunkt PFS signifikant um 2–3 Monate verlängert. In der Rezidivsituation (OCEANS Trial) kam es zu einer signifikanten PFS-Verlängerung von 4 Monaten. Die meisten Onkologen sehen Bevacizumab als einen wichtigen Bestandteil in der Behandlung des Ovarialkarzinoms, ob wirklich alle Patienten davon profitieren, ist jedoch noch nicht sicher geklärt. Ein anderer noch nicht zugelassener Angiogeneseinhibitor ist AMG 386 (Trebananib), welcher bereits in verschiedenen Szenarien in den TRINOVA-Studien (1, 2, 3) getestet wurde. Trebananib ist ein Angiopoetin (Ang) 1 und 2 neutralisierender Peptidkörper mit einer antiangiogenetischen Aktivität. Es bindet an Ang1 und Ang2 und verhindert dadurch die Interaktion von Angiopoetin mit seinem Tie2-Target-Rezeptor. Dadurch werden die Angiogenese und Tumorzellproliferation gehemmt.16 In der Phase-III-Studie TRINOVA-1 wurde die Substanz im partiell platinsensiblen oder platinresistenten Rezidiv an rund 900 Patientinnen untersucht.17 Randomisiert wurde mit wöchentlich verabreichtem Paclitaxel +/– Trebananib (placebokontrolliert, doppelblind). Das mediane PFS lag bei 7,2 Monaten vs. 5,4 (p<0,0001). Damit hatte die Studie den primären Endpunkt erreicht und zeigte zudem nur geringe Nebenwirkungen wie Aszites, Ödeme und Neutropenie. Cediranib ist ein Pan-VEGF-Rezeptor-Inhibitor, der sich in frühen Studien als wirksame Therapie beim rezidivierten Ovarialkarzinom erwies. Die Phase-III-Studie ICON6 untersuchte die Wirksamkeit von Cediranib beim platinsensiblen ersten Rezidiv. Die dreiarmige Studie randomisierte in einen Arm mit Placebo während und nach der platinbasierten Therapie (Arm A), in einen Arm mit Cediranib 20mg während der platinbasierten Therapie und anschliessend Placebo (Arm B) und in einen Arm mit Cediranib 20mg während und nach der platinhaltigen Chemotherapie (Arm C). Insgesamt wurden 456 Patientinnen eingeschlossen. Der primäre Endpunkt wurde signifikant erreicht. Das PFS für den Arm C lag bei 11 Monaten vs. 8,8 Monate (Arm A). Die Daten für den sekundären Endpunkt Überleben liegen noch nicht vor, sodass diesbezüglich eine Analyse zu einem späteren Zeitpunkt folgen wird. Die häufigsten Toxizitäten waren Diarrhö, Hypothyreose und Stimmveränderungen. <h2>Kombinationstherapien von Cediranib und Olaparib</h2> Bei der Kombination von verschiedenen Substanzen sollte vor allem auch die «quality of life» für die Patientinnen von grosser Bedeutung sein. Eine Kombination aus Medikamenten wie Angiogeneseinhibitor und PARP-Inhibitor hat beim Ovarialkarzinom eine gute Rationale. Eine Kombination von Olaparib mit Cediranib wurde bereits in 2013 in einer kleinen Phase-I-Studie von Liu et al18 publiziert. Sie zeigten an einer kleinen Kohorte von 28 Patientinnen mit Mammakarzinom (n=8) oder Ovarialkarzinom (n=20) eine hohe Rate an klinischem Benefit von 44 % . Toxizitäten vom Grad 3 oder höher kamen allerdings bei 75 % der Patienten vor, inklusive Grad-3-Hypertension (25 % ) und Grad-3-Fatigue (18 % ). Die Kombination wurde dann weiter untersucht und am ASCO 2014 als Phase-II-Studie präsentiert.19 In die Studie wurden 90 Patientinnen mit einem Rezidiv eines platinsensiblen hochgradigen serösen Karzinoms eingeschlossen und zwischen Olaparib versus Olaparib plus Cediranib randomisiert. Das mediane PFS war in der Kombinationsgruppe mit 17,7 Monaten knapp 9 Monate länger als in der Olaparib-Gruppe (p=0,005). Grad-3/4-Toxizitäten im Sinne von Fatigue, Diarrhö und Hypertonie waren häufiger in der Kombinationsgruppe zu verzeichnen. Die PFS-Daten sind vergleichbar mit denen von verschiedenen Chemotherapiestudien, bei insgesamt wahrscheinlich besserer Verträglichkeit. Eine weitere Untersuchung der Kombination ist daher geplant. <h2>Immuntherapie</h2> Die Immuntherapie zeigte bislang bei den gynäkologischen Tumoren nur ein geringes Ansprechen. Verschiedene Methoden der Vakzinierung zur Verlängerung des PFS wurden angewendet, ohne einen signifikanten Benefit in Phase-III-Studien zu zeigen. Bei anderen Tumortypen, insbesondere beim Melanom, brachten sogenannte Immuncheckpoint-Inhibitoren einen entscheidenden Durchbruch, z.B. gegen CTLA4 oder PD-1. Einer dieser Antikörper, der auch beim Ovarialkarzinom bereits in einer kleinen Phase-I-Studie getestet wurde, ist Nivolumab. In diese Studie wurden 20 Patientinnen mit vielen Vortherapien eingeschlossen, alle Tumorerkrankungen waren platinrefraktär. Gruppe 1 erhielt 1mg/kg alle 2 Wochen und Gruppe 2 erhielt 3mg/kg alle 2 Wochen. Das mediane Alter der Patientinnen lag bei 62 Jahren (49–79 Jahre). Elf von 20 Patientinnen hatten mindestens vier Vorbehandlungen. In der 1mg/kg-Gruppe gab es 0 CR, 1 PR, 2 SD, 6 PD, 1 Patientin war nicht beurteilbar. Damit lagen die Ansprechrate bei 10 % und die Krankheitskontrollrate bei 30 % . In der 3mg/kg-Gruppe gab es 2 CR, 0 PR, 5 SD, 9 PD. Damit lag die Ansprechrate bei 25 % und die Krankheitskontrollrate bei 63 % . Die Gesamtgruppe hatte damit eine Responserate von 17 % und eine Krankheitskontrollrate von 44 % . Die Therapie war in der Regel gut verträglich und zeigte als häufigste Nebenwirkungen lediglich Hautausschlag, Leberenzymerhöhung, Hypothyreose und Fieber. Mittlerweile sind auch noch andere Immuncheckpoint-Inhibitoren in kleinen Phase-I-Studien untersucht worden, mit vergleichbaren Ergebnissen. Tabelle 2 zeigt die wichtigsten Daten dazu. Zahlreiche Studien laufen mittlerweile auch mit Kombinationstherapien zweier Immuncheckpoint-Inhibitoren. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1704_Weblinks_s34_2.jpg" alt="" width="2151" height="779" /> <h2>Endokrine Therapie</h2> Beim Mammakarzinom ist die endokrine Therapie mit Tamoxifen und Aromatasehemmer eine Standardbehandlung in der Maintenance. Für das Ovarialkarzinom gibt es bisher noch wenige Daten, obwohl das Target, der Steroidrezeptor, in bis zu 80 % der Fälle exprimiert wird. Am ASCO 2016 haben Gershenson et al eine grosse retrospektive Kohorte mit 180 Patientinnen mit G1-serösem Ovarialkarzinom vorgestellt.20 Die Patientinnen, die eine endokrine Therapie erhielten (Letrozol 54 % , Anastrozol 3 % , Tamoxifen 28 % , Leuprolid-Acetat 7 % , MPA-Depot 1 % , Leuprolid-Acetat und Letrozol 3 % , Leuprolid-Acetat und Tamoxifen 3 % ) hatten eine deutlich bessere Prognose (PFS: 64,9 versus 27,3 Monate; p<0,01). Der grosse Vorteil dieser Therapie ist eine gute Lebensqualität für die Patientin mit relativ wenig Toxizität. <h2>Neuere Substanzen</h2> Neben den beiden wichtigsten Substanzen der Angiogeneseinhibition und der PARP-Inhibition sind noch viele weitere Medikamente in Erprobung. Als Beispiele sind hier ein MEK-Inhibitor und ein Zell-Zyklus-Inhibitor aufgeführt. Selumetinib, ein MEK1/2-Inhibitor, wurde beim «low-grade» serösen Ovarialkarzinom erprobt. Der MEK/ERK/MAP-Kinase-Signalweg spielt eine wichtige Rolle beim «low-grade» serösen Ovarialkarzinom. Da diese Untergruppe des Ovarialkarzinoms relativ chemotherapieresistent ist, sind neue Medikamente dringend erforderlich. In der Phase-II-Studie mit Selumetinib konnte eine hohe Krankheitskontrollrate von 63 % erreicht werden.21 Bei 97 % der «high-grade» serösen Karzinome findet sich eine p53-Mutation. Dies führt im Zellzyklus zu einer Regulationsstörung in der G1/S-Phase. p53-mutierte Tumoren sind dann vom G2/M-Kontrollpunkt abhängig, der unter anderem durch die Wee1-Kinase reguliert wird. Setzt man bei diesen Tumoren dann einen Wee1-Inhibitor ein, sterben die Tumorzellen ab und sind sensibler gegenüber chemotherapeutischen Substanzen. AZD1775 ist ein Wee1-Inhibitor in klinischer Erprobung. Eine Phase-II-Studie mit 22 Patientinnen untersuchte die Kombination von AZD1775 und Carboplatin. Alle Patientinnen hatten eine chemotherapieresistente Erkrankung (Rückfall <3 Monate nach First Line). Eine partielle Remission wurde bei 6 Patientinnen (27 % ) erreicht, mit einem medianen PFS von 10,9 Monaten. Neun Patientinnen (41 % ) hatten eine stabile Tumorsituation erreicht. Die häufigsten Toxizitäten waren Knochenmarkstoxizität, Diarrhö, Nausea und Vomitus.22 <h2>Zusammenfassung</h2> Das fortgeschrittene Ovarialkarzinom hat weiterhin eine schlechte Prognose, jedoch gibt es mittlerweile mehrere neue Optionen, die die Prognose verbessern und die Krankheit zu einer länger kontrollierbaren Erkrankung werden lassen. Die wichtigsten Optionen bleiben die Angiogeneseinhibitoren und die PARP-Inhibitoren. Eine Kombination aus beiden Medikamenten erscheint möglich und vielversprechend. Auch auf dem Gebiet der Immuntherapie sind Erfolg versprechende Optionen zu erwarten. Mittlerweile laufen bereits Therapiestudien für die Maintenance in der Erstlinie und für die Rezidivsituation. Für seltene Subgruppen wie das «low-grade» seröse Karzinom wird in Zukunft wahrscheinlich eine zielgerichtete Therapie zur Verfügung stehen. Schliesslich erhalten aber auch ältere Targets, wie der Östrogenrezeptor, eine neue Bedeutung dank langer Krankheitskontrolle durch eine endokrine Maintenance-Therapie. Ziel aller Bemühungen sollte eine optimal verträgliche Therapie mit langer Kontrolle der Erkrankung sein, bei der aber die Lebensqualität im Vordergrund steht. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Jacobs IJ et al: Ovarian cancer screening and mortality in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial. Lancet 2016; 387(10022): 945-56 2 Bristow RE et al: Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis. J Clin Oncol 2002; 20(5): 1248-59 3 Du Bois A et al: 2004 consensus statements on the management of ovarian cancer: final document of the 3rd International Gynecologic Cancer Intergroup Ovarian Cancer Consensus Conference (GCIG OCCC 2004). Ann Oncol 2005; 16 Suppl 8: viii7-12 4 Katsumata N et al: Long-term results of dose-dense paclitaxel and carboplatin versus conventional paclitaxel and carboplatin for treatment of advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer (JGOG 3016): a randomised, controlled, open-label trial. Lancet Oncol 2013; 14(10): 1020-6 5 Pignata S et al: Carboplatin plus paclitaxel once a week versus every 3 weeks in patients with advanced ovarian cancer (MITO-7): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet 2014; 15(4): 396-405 6 Chan JK et al: Weekly vs. Every-3-week paclitaxel and carboplatin for ovarian cancer. N Engl J Med 2016; 374(8): 738-48 7 Domchek SM et al: Efficacy and safety of olaparib monotherapy in germline BRCA1/2 mutation carriers with advanced ovarian cancer and three or more lines of prior therapy. Gynecol Oncol 2016; 140(2): 199-203 8 Mirza MR et al: Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. N Engl J Med 2016; 375(22): 2154-64 9 Fong PC et al: Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. N Engl J Med 2009; 361(2): 123-34 10 Ledermann J et al: Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 2012; 366(15): 1382-92 11 Ledermann J et al: Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014; 15(8): 852-61 12 Ledermann J et al: Overall survival (OS) in patients (pts) with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer (PSR SOC) receiving olaparib maintenance monotherapy: an interim analysis. J Clin Oncol 2016; 34: 5501 13 www.clinicaltrials.gov 14 Burger RA et al: Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365(26): 2473-83 15 Perren TJ et al: A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365(26): 2484-96 16 Liontos M et al: Profile of trebananib (AMG386) and its potential in the treatment of ovarian cancer. Onco Targets Ther 2014; 7: 1837-45 17 Monk BJ et al: Anti-angiopoietin therapy with trebananib for recurrent ovarian cancer (TRINOVA-1): a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15(8): 799-808 18 Liu JF et al: A Phase 1 trial of the poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib (AZD2281) in combination with the anti-angiogenic cediranib (AZD2171) in recurrent epithelial ovarian or triple-negative breast cancer. Eur J Cancer 2013; 49(14): 2972-8 19 Liu JF et al: Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2014; 15(11): 1207-14 20 Gershenson DM et al: Hormonal maintenance therapy for women with low grade serous carcinoma of the ovary or peritoneum. J Clin Oncol 2016; 34: 5502 21 Farley J et al: A phase II trial of selumetinib (Azd6244) in women with recurrent low-grade serous carcinoma of the ovary or peritoneum: a Gynecologic Oncology Group trial. Lancet Oncol 2013; 14(2): 134-40 22 Leijen S et al: Phase II study with Wee1 inhibitor AZD1775 plus carboplatin in patients with p53 mutated ovarian cancer refractory or resistant (<3 months) to standard first line therapy. J Clin Oncol 2015; 33: 2507 23 Hamanishi J et al: Safety and antitumor activity of anti-PD-1 antibody, nivolumab, in patients with platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 2015; 33(34): 4015-22 24 Varga A et al: Antitumor activity and safety of pembrolizumab in patients (pts) with PD-L1 positive advanced ovarian cancer: Interim results from a phase Ib study. J Clin Oncol 2015; 33: 5509 25 Disis ML et al: Avelumab (MSB0010718C; anti-PD-L1) in patients with recurrent/refractory ovarian cancer from the JAVELIN Solid Tumor phase Ib trial: Safety and clinical activity. J Clin Oncol 2016; 34: 5533 26 Brahmer JR et al: Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 2012; 366(26): 2455-65 </div>

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