Neue palliative, medikamentöse Therapiekonzepte bei jungen Osteosarkompatienten

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Autor:

Dr. med. Fatime Krasniqi

Kaderärztin med. Onkologie Universitätsspital Basel Petersgraben 4 4031 Basel E-Mail: fatime.krasniqi@usb.ch

27.12.2018

In Anbetracht der Tatsache, dass in den letzten 30 Jahren die derzeit verfügbaren therapeutischen Optionen für die Behandlung des Osteosarkoms keine Verbesserung des Outcomes brachten, besteht ein hoher Bedarf an neuen therapeutischen Strategien, insbesondere für Patienten mit metastasierten Erkrankungen bei Diagnosestellung, die eine schlechtere Prognose haben, aber auch für Patienten mit rezidivierten/refraktären Erkrankungen. <hr /> Die häufigsten Malignome des Knochens in den ersten 3 Lebensdekaden sind Osteosarkome, gefolgt von Ewing- Sarkomen und Chondrosarkomen.1 Die häufigsten Lokalisationen sind die Extremitäten, wobei die unteren Extremitäten häufiger betroffen sind als die oberen. Die Behandlung dieser Tumoren ist komplex. Für die optimale Therapie dieser Patienten bedarf es einer multidisziplinären Betreuung durch erfahrene Orthopäden, Strahlentherapeuten, Radiologen, Pathologen, pädiatrische und medizinische Onkologen. <h2>Therapie im 1. Rezidiv</h2> Beim 1. Rezidiv bei Vorliegen einer Oligometastasierung wird bei potenziell kurativer Intention eine vollständige operative Entfernung aller Metastasen, insbesondere bei pulmonaler Metastasierung, empfohlen. Zudem wird bei Patienten im jungen Erwachsenenalter, ähnlich wie bei Osteosarkompatienten im Kindes- und Jugendalter, eine Chemotherapie diskutiert und empfohlen. Hier kommen Zytostatika zum Einsatz, die der Patient während seiner Primärtherapie noch nicht erhalten hat. Die Chemotherapie kann sowohl postoperativ als auch in einem prä- und postoperativen Setting gegeben werden. Die Indikation für eine präoperative Chemotherapie sollte überdacht werden, wenn durch Tumorprogredienz bei Nichtansprechen Inoperabilität droht.2 Das Langzeitüberleben dieser Patienten liegt bei <30 % . <h2>Weitere, palliative Therapieoptionen</h2> Zielgerichtete Therapien Viele klinische Studien mit neuen zielgerichteten Medikamenten wurden durchgeführt, aber keines der untersuchten Medikamente zeigte bisher einen Überlebensvorteil. 3 Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Sorafenib als Monotherapie4 oder in Kombination mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus5 zeigten in verschiedenen klinischen Studien kaum eine Antitumoraktivität. Ein weiterer Tyrosinkinase-Inhibitor, Pazopanib, das zur Behandlung von Weichteilsarkomen zugelassen ist, wird bei Patienten mit Osteosarkomen noch untersucht, ebenso wie Regorafenib oder Cabozantinib. Als weitere Therapieoption scheinen CDK4/6-Inhibitoren, wie z.B. Palbociclib, vielversprechende Substanzen für die Osteosarkombehandlung zu sein. CDK4 wird in menschlichen Osteosarkomgeweben und Zelllinien stark exprimiert im Vergleich zu Osteoblasten.6 In präklinischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass eine CDK4-Überexpression mit erhöhtem Metastasierungspotenzial und schlechter Prognose korreliert.6 Aktuell wird Palbociclib in einer Phase-II-Studie (NCT03242382) in der 2. Therapielinie bei fortgeschrittenen Sarkomen mit CDK4- Überexpression untersucht (PalboSARC). PARP-Inhibitoren (Poly[ADP-ribose]- Polymerase-Inhibitoren), die zur Behandlung von BRCA-defizienten Mamma- und Ovarialkarzinomen zugelassen wurden, zeigen in präklinischen Untersuchungen eine gewisse Effektivität in der Behandlung von Osteosarkomen. Mehr als 80 % der untersuchten Osteosarkome zeigten molekulargenetisch sehr ähnliche Profile und Signaturen wie BRCA-defiziente Mamma- und Ovarialkarzinome.7 Im Zelllinienmodell konnte die Effektivität von PARP-Inhibitoren aufgezeigt werden, die möglicherweise einen neuen therapeutischen Ansatz beim Osteosarkom darstellen. 7 Aktuell werden PARP-Inhibitoren als Monotherapie, aber auch in Kombination mit Chemotherapie oder anderen zielgerichteten Therapien untersucht. Endostar (rh-Endostatin), ein Pan-Angiogenese- Inhibitor, zeigte in einer kürzlich veröffentlichten Studie klinische Wirksamkeit in Kombination mit einer konventionellen Chemotherapie bei einer Gruppe von 116 neu diagnostizierten OSPatienten. Obwohl Endostar das Gesamtüberleben nicht verbesserte, zeigte sich ein Benefit bzgl. des progressionsfreien Überlebens (PFS) und bzgl. des metastasenfreien Überlebens. Zusammenfassend zeigt sich, dass eine Endostar-basierte antiangiogenetische Therapie das Fortschreiten von Metastasen bei Patienten mit high grade Osteosarkom (hg OS) verhindert. Aktuell werden pegylierte und Mikrokügelchen- Formulierungen von Endostar entwickelt.8 Es gibt eine Reihe anderer zielgerichteter Präparate, die in der Behandlung des OS untersucht werden, wie z.B. Erismodegib, ein Hedgehog(Hh)-Signalinhibitor, der ebenfalls in präklinischen Untersuchungen eine Effektivität zeigt,9 oder Polo- like-Kinase-1(PLK1)-Inhibitor, ein Serin/ Threonin-Proteinkinase-Inhibitor, der die ABCB1-vermittelte Arzneimittelresistenz durch induzierte Akkumulation von Doxorubicin in ABCB1-überexprimierenden Zellen teilweise umkehren kann.10 Monoklonale Antikörper (mAb) und Immunkonjugate Bei dem Einsatz von mAb spielen drei Ansätze eine Rolle. mAb binden an spezifische Tumoroberflächenantigene und aktivieren dadurch das Komplementsystem, was zur Rekrutierung sekundärer Effektorzellen (z.B. T-Zellen, NK-Zellen, Granulozyten) führt und eine indirekt zytotoxische Reaktion auslösen kann. BiTEAntikörper («bi-specific T-cell engagers») sind bispezifische mAb, die aus zwei scFv- Fragmenten bestehen und über eine Peptidbrücke miteinander verbunden sind, die den CD3-Rezeptor der T-Zelle mit dem Tumorantigen in unmittelbare Nähe bringen und eine gezielte T-Zell-vermittelte Immunantwort gegen bestimmte Zielzellen, wie beispielsweise Osteosarkomzellen, auslösen.11, 12 Mehrere mAb wurden bereits in klinischen Studien mit Osteosarkompatienten untersucht, wie z.B. Trastuzumab, ein monoklonaler anti-HER2-Antikörper, 13 Cixutumumab, ein monoklonaler Anti-IGF-1R-Antikörper,14, 15 und Bevacizumab, ein monoklonaler Anti-VEGFR-Antikörper16. Es wurde gezeigt, dass Monotherapien mit den genannten mAb oder deren Kombinationen in klinischen Studien nur eine geringe Antitumoraktivität hatten, sodass bisher keine neuen Studienkonzepte in Planung sind. Wie in Tabelle 1 gezeigt, läuft derzeit eine Vielzahl von Studien mit neuen mAb, u.a. mit Anti- GD2-mAb in Kombination mit anderen Immunadjuvanzien wie Sargramostim (GM-CSF) oder Interleukin 2 sowie mit BiTE-Antikörpern gegen GD2. GD2 ist ein Disialogangliosid, das v.a. auf Tumorzellen neuroektodermalen Ursprungs exprimiert wird, wie z.B. auf Neuroblastom-, Melanom- und Osteosarkomzellen. Die Expression von GD2 in nahezu allen primären und rezidivierenden Osteosarkomproben legt nahe, dass es sich um ein attraktives Ziel für Antikörper-vermittelte Therapien handelt.16 Zur Beurteilung der Wirksamkeit der Anti-GD2-Antikörper-Therapie bei Patienten mit Osteosarkom müssen die Daten der Phase-I/II-Studien abgewartet werden. Auch der monoklonale Anti-RANKL- Antikörper Denosumab, der bei der Regulation des Knochenumsatzes, Aktivierung der Downstream-Signalgebung und Modulation der Genexpression eine Rolle spielt, wird in einer aktuell laufenden Studie bzgl. Effektivität bei OS untersucht.17 Ein dritter Ansatz beinhaltet die Kopplung eines mAb mit einem zytotoxischen Mittel, wie z.B. Vedotin, um selektiv ein Zytostatikum an Tumorzellen abzugeben.18 Hierzu gehört auch die Gruppe der Immunkonjugate. Drei verschiedene Klassen von zytotoxischen Substanzen werden zur Herstellung von Immunkonjugaten verwendet: pharmakologische Substanzen, Radionuklide und Toxine (sowohl bakterielle als auch pflanzliche).19 Der Träger und die therapeutische Einheit sind hauptsächlich durch einen chemischen Linker verbunden (Abb. 1). Unter den pharmakologischen Wirkstoffen sind die am meisten verwendeten Medikamente solche, welche die Tubulinpolymerisation blockieren, wie Monomethylauristatin E (MMAE) und Maytansinoide (DM1, DM4), oder die DNA-Strangbrüche induzieren, wie Calicheamicin. 19 Die am meisten verwendeten Radionuklide sind die radioaktiven Isotope von Iod und Yttrium. Als «Immunotoxine » werden chimäre Proteine eingesetzt, bei denen ein Antikörper mit einem zytotoxischen Enzymprotein, hauptsächlich bakteriellen oder pflanzlichen Ursprungs, verbunden ist, wie z.B. Pseudomonas- Exotoxin A und Diphtherietoxin.20 Die am häufigsten verwendeten Pflanzengifte sind die Ribosomen-inaktivierenden Proteine (RIPs), bei denen es sich um Enzyme handelt, die Ribosomen und andere Substrate irreversibel schädigen können und so den Zelltod induzieren.21, 22 Die Identifizierung von spezifischen OS-Antigenen erweist sich als grosse Herausforderung. Anti-gpNMB, das Membran- Glycoprotein NMB, wird bei den meisten OS-Patienten hoch exprimiert, sodass es ein vielversprechendes Ziel für die Antikörper-vermittelte Wirkstofffreisetzung in OS sein könnte. Glembatumumab Vedotin ist ein Konjugat, das derzeit in einer Phase-II-Studie bei Patienten im Jugendalter und jungen Erwachsenenalter mit rezidiviertem oder refraktärem OS untersucht wird (NCT02487979). Auch der kationenunabhängige Mannose- 6-Phosphat/Insulin-ähnliche Wachstumsfaktor- 2-Rezeptor (IGF2R) scheint, wie in OS-Zelllinien gezeigt, überexprimiert und somit als Oberflächenmarker geeignet zu sein.23 Die Koppelung des mAb anti-IGF2R an 188Rhenium-Emitter zeigte eine deutliche Tumorregression in SCIDMaus- Xenograft-Modellen.24 Viele weitere Oberflächenmarker, wie CD146 (tumorassoziiertes Zelloberflächenglykoprotein)25, CD184 (CXCR4) (G-Protein-gekoppelter Rezeptor)26 und CD248 (Endosialin/Tumorendothelmarker 1)27, gekoppelt an verschiedene Konjugate, zeigen in OS-Zelllinien und verschiedenen Mausmodellen eine hohe Expression. Hier laufen die präklinischen Untersuchungen noch. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Onko_1807_Weblinks_s16_tab1.jpg" alt="" width="2151" height="1332" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Onko_1807_Weblinks_s18_abb1.jpg" alt="" width="1458" height="1129" /> CAR-T-Zell-Therapie In der CAR-T-Zell-Therapie werden patienteneigene T-Zellen ex vivo auf genetischer Ebene mit chimären Antigenrezeptoren («chimeric antigen receptor», CAR) ausgestattet. Dies geschieht mithilfe viraler Gentransfervektoren, die die genetische Information für den CAR auf die T-Zellen übertragen und stabil in das Genom der T-Zellen inserieren.28 So wird auch bei Aktivierung und Teilung der T-Zellen die genetische Information für den CAR an die Tochterzellen weitergegeben.28 Die so veränderten CAR-T-Zellen werden dem Patienten zurückinfundiert, wo sie sich idealerweise vermehren und zu einer heftigen und lang anhaltenden Immunreaktion gegen den Tumor führen. CAR-Ts, erzeugt gegen IGF-1R und Tyrosinkinase-ähnlichen Orphan-Rezeptor 1, verlängern das Überleben in murinen Osteosarkommodellen. In einer Phase-I/II-Studie mit HER2- spezifischen chimären Antigenrezeptormodifizierten T-Zellen, in die 16 Patienten mit rezidivierenden Osteosarkomen eingeschlossen wurden, konnte ein moderater Effekt gezeigt werden, insbesondere eine Tumorstabilisierung.29 Gegenwärtig laufen zwei Studien mit GD2-zielgerichteten CAR-T-Zellen (NCT 01953900 und NCT02107963); GD2 ist ein Disialogangliosid, das in Osteosarkomzellen hoch exprimiert ist. Andere Therapiemodelle nützen die Wirkung von natürlichen Killerzellen (NK) mit sowohl zytotoxischen als auch regulatorischen Funktionen. 30 Sie erkennen Ziele ohne vorherige Exposition. Auch Tumor-infiltrierende Lymphozyten (TILs) sind in der Erforschung, die bei Exposition gegenüber Tumorantigenen Tumorzellen direkt abtöten und Zytokine freisetzen, die die Antitumorreaktion weiter vermitteln.31 Der Einsatz von unmanipulierten CD8-Lymphozyten und γ-δ-T-Zellen zeigt in präklinischen Studien einen vielversprechenden Antitumoreffekt in Osteosarkommausmodellen. 32 Weitere In-vitro- und In-vivo-Studien zeigten eine signifikante Verstärkung dieses Effekts bei Hinzunahme von Zoledronsäure, was eine mögliche Kombinationstherapie für Patienten mit Osteosarkom wäre.33 Checkpoint-Inhibitoren Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab und Pembrolizumab, die bei mehr als 20 Tumorentitäten eine Antitumoraktivität zeigen, wurden auch bei Sarkompatienten untersucht. Die 2016 veröffentlichte SARC028-Studie, eine multizentrische Phase-II-Studie, untersuchte die Wirksamkeit und Verträglichkeit des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab bei je 40 Patienten mit fortgeschrittenen Weichteil- und Knochensarkomen (KS). In der KS-Gruppe waren 21 Patienten an einem Osteosarkom, 13 an einem Ewing-Sarkom und 6 an einem Chondrosarkom erkrankt. Die Mehrzahl der Patienten hatte mindestens 2 Vortherapien erhalten. Alle Patienten zeigten eine niedrige Ansprechrate. Ein partielles Ansprechen zeigten 1/6 Patienten mit Chondrosarkom, 1/19 mit Osteosarkom und kein Patient mit Ewing- Sarkom.34 Eine Monotherapie mit Checkpoint- Inhibitoren zeigt somit keine ausreichende Wirksamkeit bei Osteosarkompatienten. Zahlreiche Studien setzen nun auf den synergistischen Effekt einer Kombinationstherapie verschiedener immunmodulierender Substanzen. Kombinationstherapien Aufgrund der bisher fehlenden bahnbrechenden Ergebnisse bei Monotherapie mit immunmodulierenden oder auch zielgerichteten Medikamenten und des in präklinischen Untersuchungen vermuteten synergistischen Potenzials verschiedener immunmodulierender Substanzen werden aktuell Kombinationstherapien evaluiert.35 Auch bei OS wird die duale Immuncheckpoint- Blockade mit CTLA-4 als auch PD-L1 untersucht. In Mausmodellen zeigte sich eine vollständige Kontrolle der Tumorausbreitung bei 50 % der behandelten Mäuse mit resultierender Tumorimmunität.3637, 38 Aktuell werden Checkpoint-Inhibitoren in Phase-IStudien (NCT02070406 und NCT02775292) auch mit genmodifizierten T-Zell-Therapien und Vakzinen kombiniert, basierend auf ermutigenden präklinischen Daten.39, 40 <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Fortschritte bei der Verbesserung der Ergebnisse bei Patienten mit Osteosarkom wurden in den letzten drei Jahrzehnten durch das Versäumnis, entweder neue Wirkstoffe zu identifizieren oder Wege zur Optimierung der Verwendung von bestehenden Medikamenten zu suchen, begrenzt – ähnlich wie bei vielen soliden Tumoren im Erwachsenenalter vor dem Aufkommen von Immuntherapien. Die Suche nach dem idealen Antigen für die OS-Immuntherapie ist aufgrund der hohen genetischen Instabilität und des Pleomorphismus von OS-Zellen nach wie vor eines der Hauptziele für Forscher auf diesem Gebiet. Trotzdem zeigen die oben erwähnten Studien teilweise vielversprechende Ergebnisse, die in den nächsten Jahren hoffentlich in Zulassungen neuer Präparate für OS-Patienten im jungen Erwachsenenalter und auch ältere Patienten münden. Deshalb ist es wichtig, solche Patienten im Rahmen von klinischen Studien zu behandeln und die Patienten zur Planung und Festlegung der Therapiestrategie an Sarkomzentren zu überweisen.</div> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Reed DR et al.: Treatment pathway of bone sarcoma in children, adolescents, and young adults. Cancer 2017; 123: 2206-18 2 COSS© 2010 DATAGROUP 3 Lagmay JP et al.: Outcome of patients with recurrent osteosarcoma enrolled in seven phase II trials through Children’s Cancer Group, Pediatric Oncology Group, and Children’s Oncology Group: learning from the past to move forward. 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