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Neue palliative, medikamentöse Therapiekonzepte bei jungen Osteosarkompatienten

Onkologie | Orthopädie & Traumatologie
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<p class="article-intro">In Anbetracht der Tatsache, dass in den letzten 30 Jahren die derzeit verfügbaren therapeutischen Optionen für die Behandlung des Osteosarkoms keine Verbesserung des Outcomes brachten, besteht ein hoher Bedarf an neuen therapeutischen Strategien, insbesondere für Patienten mit metastasierten Erkrankungen bei Diagnosestellung, die eine schlechtere Prognose haben, aber auch für Patienten mit rezidivierten/refraktären Erkrankungen.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Die h&auml;ufigsten Malignome des Knochens in den ersten 3 Lebensdekaden sind Osteosarkome, gefolgt von Ewing- Sarkomen und Chondrosarkomen.<sup>1</sup> Die h&auml;ufigsten Lokalisationen sind die Extremit&auml;ten, wobei die unteren Extremit&auml;ten h&auml;ufiger betroffen sind als die oberen.<br /> Die Behandlung dieser Tumoren ist komplex. F&uuml;r die optimale Therapie dieser Patienten bedarf es einer multidisziplin&auml;ren Betreuung durch erfahrene Orthop&auml;den, Strahlentherapeuten, Radiologen, Pathologen, p&auml;diatrische und medizinische Onkologen.</p> <h2>Therapie im 1. Rezidiv</h2> <p>Beim 1. Rezidiv bei Vorliegen einer Oligometastasierung wird bei potenziell kurativer Intention eine vollst&auml;ndige operative Entfernung aller Metastasen, insbesondere bei pulmonaler Metastasierung, empfohlen. Zudem wird bei Patienten im jungen Erwachsenenalter, &auml;hnlich wie bei Osteosarkompatienten im Kindes- und Jugendalter, eine Chemotherapie diskutiert und empfohlen. Hier kommen Zytostatika zum Einsatz, die der Patient w&auml;hrend seiner Prim&auml;rtherapie noch nicht erhalten hat. Die Chemotherapie kann sowohl postoperativ als auch in einem pr&auml;- und postoperativen Setting gegeben werden. Die Indikation f&uuml;r eine pr&auml;operative Chemotherapie sollte &uuml;berdacht werden, wenn durch Tumorprogredienz bei Nichtansprechen Inoperabilit&auml;t droht.<sup>2</sup> Das Langzeit&uuml;berleben dieser Patienten liegt bei &lt;30 % .</p> <h2>Weitere, palliative Therapieoptionen</h2> <p><br /><strong>Zielgerichtete Therapien</strong><br /> Viele klinische Studien mit neuen zielgerichteten Medikamenten wurden durchgef&uuml;hrt, aber keines der untersuchten Medikamente zeigte bisher einen &Uuml;berlebensvorteil. <sup>3</sup> Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Sorafenib als Monotherapie<sup>4</sup> oder in Kombination mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus<sup>5</sup> zeigten in verschiedenen klinischen Studien kaum eine Antitumoraktivit&auml;t. Ein weiterer Tyrosinkinase-Inhibitor, Pazopanib, das zur Behandlung von Weichteilsarkomen zugelassen ist, wird bei Patienten mit Osteosarkomen noch untersucht, ebenso wie Regorafenib oder Cabozantinib.<br /> Als weitere Therapieoption scheinen CDK4/6-Inhibitoren, wie z.B. Palbociclib, vielversprechende Substanzen f&uuml;r die Osteosarkombehandlung zu sein. CDK4 wird in menschlichen Osteosarkomgeweben und Zelllinien stark exprimiert im Vergleich zu Osteoblasten.<sup>6</sup> In pr&auml;klinischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass eine CDK4-&Uuml;berexpression mit erh&ouml;htem Metastasierungspotenzial und schlechter Prognose korreliert.<sup>6</sup> Aktuell wird Palbociclib in einer Phase-II-Studie (NCT03242382) in der 2. Therapielinie bei fortgeschrittenen Sarkomen mit CDK4- &Uuml;berexpression untersucht (PalboSARC).<br /> PARP-Inhibitoren (Poly[ADP-ribose]- Polymerase-Inhibitoren), die zur Behandlung von BRCA-defizienten Mamma- und Ovarialkarzinomen zugelassen wurden, zeigen in pr&auml;klinischen Untersuchungen eine gewisse Effektivit&auml;t in der Behandlung von Osteosarkomen. Mehr als 80 % der untersuchten Osteosarkome zeigten molekulargenetisch sehr &auml;hnliche Profile und Signaturen wie BRCA-defiziente Mamma- und Ovarialkarzinome.<sup>7</sup> Im Zelllinienmodell konnte die Effektivit&auml;t von PARP-Inhibitoren aufgezeigt werden, die m&ouml;glicherweise einen neuen therapeutischen Ansatz beim Osteosarkom darstellen. 7 Aktuell werden PARP-Inhibitoren als Monotherapie, aber auch in Kombination mit Chemotherapie oder anderen zielgerichteten Therapien untersucht.<br /> Endostar (rh-Endostatin), ein Pan-Angiogenese- Inhibitor, zeigte in einer k&uuml;rzlich ver&ouml;ffentlichten Studie klinische Wirksamkeit in Kombination mit einer konventionellen Chemotherapie bei einer Gruppe von 116 neu diagnostizierten OSPatienten. Obwohl Endostar das Gesamt&uuml;berleben nicht verbesserte, zeigte sich ein Benefit bzgl. des progressionsfreien &Uuml;berlebens (PFS) und bzgl. des metastasenfreien &Uuml;berlebens. Zusammenfassend zeigt sich, dass eine Endostar-basierte antiangiogenetische Therapie das Fortschreiten von Metastasen bei Patienten mit high grade Osteosarkom (hg OS) verhindert. Aktuell werden pegylierte und Mikrok&uuml;gelchen- Formulierungen von Endostar entwickelt.<sup>8</sup><br /> Es gibt eine Reihe anderer zielgerichteter Pr&auml;parate, die in der Behandlung des OS untersucht werden, wie z.B. Erismodegib, ein Hedgehog(Hh)-Signalinhibitor, der ebenfalls in pr&auml;klinischen Untersuchungen eine Effektivit&auml;t zeigt,<sup>9</sup> oder Polo- like-Kinase-1(PLK1)-Inhibitor, ein Serin/ Threonin-Proteinkinase-Inhibitor, der die ABCB1-vermittelte Arzneimittelresistenz durch induzierte Akkumulation von Doxorubicin in ABCB1-&uuml;berexprimierenden Zellen teilweise umkehren kann.<sup>10</sup> <br /><br /><strong>Monoklonale Antik&ouml;rper (mAb) und Immunkonjugate</strong><br /> Bei dem Einsatz von mAb spielen drei Ans&auml;tze eine Rolle. mAb binden an spezifische Tumoroberfl&auml;chenantigene und aktivieren dadurch das Komplementsystem, was zur Rekrutierung sekund&auml;rer Effektorzellen (z.B. T-Zellen, NK-Zellen, Granulozyten) f&uuml;hrt und eine indirekt zytotoxische Reaktion ausl&ouml;sen kann. BiTEAntik&ouml;rper (&laquo;bi-specific T-cell engagers&raquo;) sind bispezifische mAb, die aus zwei scFv- Fragmenten bestehen und &uuml;ber eine Peptidbr&uuml;cke miteinander verbunden sind, die den CD3-Rezeptor der T-Zelle mit dem Tumorantigen in unmittelbare N&auml;he bringen und eine gezielte T-Zell-vermittelte Immunantwort gegen bestimmte Zielzellen, wie beispielsweise Osteosarkomzellen, ausl&ouml;sen.<sup>11, 12</sup> Mehrere mAb wurden bereits in klinischen Studien mit Osteosarkompatienten untersucht, wie z.B. Trastuzumab, ein monoklonaler anti-HER2-Antik&ouml;rper, <sup>13</sup> Cixutumumab, ein monoklonaler Anti-IGF-1R-Antik&ouml;rper,<sup>14, 15</sup> und Bevacizumab, ein monoklonaler Anti-VEGFR-Antik&ouml;rper<sup>16</sup>. Es wurde gezeigt, dass Monotherapien mit den genannten mAb oder deren Kombinationen in klinischen Studien nur eine geringe Antitumoraktivit&auml;t hatten, sodass bisher keine neuen Studienkonzepte in Planung sind. Wie in Tabelle 1 gezeigt, l&auml;uft derzeit eine Vielzahl von Studien mit neuen mAb, u.a. mit Anti- GD2-mAb in Kombination mit anderen Immunadjuvanzien wie Sargramostim (GM-CSF) oder Interleukin 2 sowie mit BiTE-Antik&ouml;rpern gegen GD2. GD2 ist ein Disialogangliosid, das v.a. auf Tumorzellen neuroektodermalen Ursprungs exprimiert wird, wie z.B. auf Neuroblastom-, Melanom- und Osteosarkomzellen. Die Expression von GD2 in nahezu allen prim&auml;ren und rezidivierenden Osteosarkomproben legt nahe, dass es sich um ein attraktives Ziel f&uuml;r Antik&ouml;rper-vermittelte Therapien handelt.<sup>16</sup> Zur Beurteilung der Wirksamkeit der Anti-GD2-Antik&ouml;rper-Therapie bei Patienten mit Osteosarkom m&uuml;ssen die Daten der Phase-I/II-Studien abgewartet werden. Auch der monoklonale Anti-RANKL- Antik&ouml;rper Denosumab, der bei der Regulation des Knochenumsatzes, Aktivierung der Downstream-Signalgebung und Modulation der Genexpression eine Rolle spielt, wird in einer aktuell laufenden Studie bzgl. Effektivit&auml;t bei OS untersucht.<sup>17</sup> Ein dritter Ansatz beinhaltet die Kopplung eines mAb mit einem zytotoxischen Mittel, wie z.B. Vedotin, um selektiv ein Zytostatikum an Tumorzellen abzugeben.<sup>18</sup> Hierzu geh&ouml;rt auch die Gruppe der Immunkonjugate. Drei verschiedene Klassen von zytotoxischen Substanzen werden zur Herstellung von Immunkonjugaten verwendet: pharmakologische Substanzen, Radionuklide und Toxine (sowohl bakterielle als auch pflanzliche).<sup>19</sup> Der Tr&auml;ger und die therapeutische Einheit sind haupts&auml;chlich durch einen chemischen Linker verbunden (Abb. 1). Unter den pharmakologischen Wirkstoffen sind die am meisten verwendeten Medikamente solche, welche die Tubulinpolymerisation blockieren, wie Monomethylauristatin E (MMAE) und Maytansinoide (DM1, DM4), oder die DNA-Strangbr&uuml;che induzieren, wie Calicheamicin. <sup>19</sup> Die am meisten verwendeten Radionuklide sind die radioaktiven Isotope von Iod und Yttrium. Als &laquo;Immunotoxine &raquo; werden chim&auml;re Proteine eingesetzt, bei denen ein Antik&ouml;rper mit einem zytotoxischen Enzymprotein, haupts&auml;chlich bakteriellen oder pflanzlichen Ursprungs, verbunden ist, wie z.B. Pseudomonas- Exotoxin A und Diphtherietoxin.<sup>20</sup> Die am h&auml;ufigsten verwendeten Pflanzengifte sind die Ribosomen-inaktivierenden Proteine (RIPs), bei denen es sich um Enzyme handelt, die Ribosomen und andere Substrate irreversibel sch&auml;digen k&ouml;nnen und so den Zelltod induzieren.<sup>21, 22</sup><br /> Die Identifizierung von spezifischen OS-Antigenen erweist sich als grosse Herausforderung. Anti-gpNMB, das Membran- Glycoprotein NMB, wird bei den meisten OS-Patienten hoch exprimiert, sodass es ein vielversprechendes Ziel f&uuml;r die Antik&ouml;rper-vermittelte Wirkstofffreisetzung in OS sein k&ouml;nnte. Glembatumumab Vedotin ist ein Konjugat, das derzeit in einer Phase-II-Studie bei Patienten im Jugendalter und jungen Erwachsenenalter mit rezidiviertem oder refrakt&auml;rem OS untersucht wird (NCT02487979).<br /> Auch der kationenunabh&auml;ngige Mannose- 6-Phosphat/Insulin-&auml;hnliche Wachstumsfaktor- 2-Rezeptor (IGF2R) scheint, wie in OS-Zelllinien gezeigt, &uuml;berexprimiert und somit als Oberfl&auml;chenmarker geeignet zu sein.<sup>23</sup> Die Koppelung des mAb anti-IGF2R an <sup>188</sup>Rhenium-Emitter zeigte eine deutliche Tumorregression in SCIDMaus- Xenograft-Modellen.<sup>24</sup> Viele weitere Oberfl&auml;chenmarker, wie CD146 (tumorassoziiertes Zelloberfl&auml;chenglykoprotein)<sup>25</sup>, CD184 (CXCR4) (G-Protein-gekoppelter Rezeptor)<sup>26</sup> und CD248 (Endosialin/Tumorendothelmarker 1)<sup>27</sup>, gekoppelt an verschiedene Konjugate, zeigen in OS-Zelllinien und verschiedenen Mausmodellen eine hohe Expression. Hier laufen die pr&auml;klinischen Untersuchungen noch.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Onko_1807_Weblinks_s16_tab1.jpg" alt="" width="2151" height="1332" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Onko_1807_Weblinks_s18_abb1.jpg" alt="" width="1458" height="1129" /><br /><br /><strong>CAR-T-Zell-Therapie</strong><br /> In der CAR-T-Zell-Therapie werden patienteneigene T-Zellen ex vivo auf genetischer Ebene mit chim&auml;ren Antigenrezeptoren (&laquo;chimeric antigen receptor&raquo;, CAR) ausgestattet. Dies geschieht mithilfe viraler Gentransfervektoren, die die genetische Information f&uuml;r den CAR auf die T-Zellen &uuml;bertragen und stabil in das Genom der T-Zellen inserieren.<sup>28</sup> So wird auch bei Aktivierung und Teilung der T-Zellen die genetische Information f&uuml;r den CAR an die Tochterzellen weitergegeben.<sup>28</sup> Die so ver&auml;nderten CAR-T-Zellen werden dem Patienten zur&uuml;ckinfundiert, wo sie sich idealerweise vermehren und zu einer heftigen und lang anhaltenden Immunreaktion gegen den Tumor f&uuml;hren. CAR-Ts, erzeugt gegen IGF-1R und Tyrosinkinase-&auml;hnlichen Orphan-Rezeptor 1, verl&auml;ngern das &Uuml;berleben in murinen Osteosarkommodellen.<br /> In einer Phase-I/II-Studie mit HER2- spezifischen chim&auml;ren Antigenrezeptormodifizierten T-Zellen, in die 16 Patienten mit rezidivierenden Osteosarkomen eingeschlossen wurden, konnte ein moderater Effekt gezeigt werden, insbesondere eine Tumorstabilisierung.<sup>29</sup><br /> Gegenw&auml;rtig laufen zwei Studien mit GD2-zielgerichteten CAR-T-Zellen (NCT 01953900 und NCT02107963); GD2 ist ein Disialogangliosid, das in Osteosarkomzellen hoch exprimiert ist. Andere Therapiemodelle n&uuml;tzen die Wirkung von nat&uuml;rlichen Killerzellen (NK) mit sowohl zytotoxischen als auch regulatorischen Funktionen. <sup>30</sup> Sie erkennen Ziele ohne vorherige Exposition. Auch Tumor-infiltrierende Lymphozyten (TILs) sind in der Erforschung, die bei Exposition gegen&uuml;ber Tumorantigenen Tumorzellen direkt abt&ouml;ten und Zytokine freisetzen, die die Antitumorreaktion weiter vermitteln.<sup>31</sup> Der Einsatz von unmanipulierten CD8-Lymphozyten und &gamma;-&delta;-T-Zellen zeigt in pr&auml;klinischen Studien einen vielversprechenden Antitumoreffekt in Osteosarkommausmodellen. <sup>32</sup> Weitere In-vitro- und In-vivo-Studien zeigten eine signifikante Verst&auml;rkung dieses Effekts bei Hinzunahme von Zoledrons&auml;ure, was eine m&ouml;gliche Kombinationstherapie f&uuml;r Patienten mit Osteosarkom w&auml;re.<sup>33</sup> <br /><br /><strong>Checkpoint-Inhibitoren</strong><br /> Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab und Pembrolizumab, die bei mehr als 20 Tumorentit&auml;ten eine Antitumoraktivit&auml;t zeigen, wurden auch bei Sarkompatienten untersucht. Die 2016 ver&ouml;ffentlichte SARC028-Studie, eine multizentrische Phase-II-Studie, untersuchte die Wirksamkeit und Vertr&auml;glichkeit des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab bei je 40 Patienten mit fortgeschrittenen Weichteil- und Knochensarkomen (KS). In der KS-Gruppe waren 21 Patienten an einem Osteosarkom, 13 an einem Ewing-Sarkom und 6 an einem Chondrosarkom erkrankt. Die Mehrzahl der Patienten hatte mindestens 2 Vortherapien erhalten. Alle Patienten zeigten eine niedrige Ansprechrate. Ein partielles Ansprechen zeigten 1/6 Patienten mit Chondrosarkom, 1/19 mit Osteosarkom und kein Patient mit Ewing- Sarkom.<sup>34</sup> Eine Monotherapie mit Checkpoint- Inhibitoren zeigt somit keine ausreichende Wirksamkeit bei Osteosarkompatienten. Zahlreiche Studien setzen nun auf den synergistischen Effekt einer Kombinationstherapie verschiedener immunmodulierender Substanzen.</p> <p><strong>Kombinationstherapien</strong><br />Aufgrund der bisher fehlenden bahnbrechenden Ergebnisse bei Monotherapie mit immunmodulierenden oder auch zielgerichteten Medikamenten und des in pr&auml;klinischen Untersuchungen vermuteten synergistischen Potenzials verschiedener immunmodulierender Substanzen werden aktuell Kombinationstherapien evaluiert.<sup>35</sup> Auch bei OS wird die duale Immuncheckpoint- Blockade mit CTLA-4 als auch PD-L1 untersucht. In Mausmodellen zeigte sich eine vollst&auml;ndige Kontrolle der Tumorausbreitung bei 50 % der behandelten M&auml;use mit resultierender Tumorimmunit&auml;t.<sup>3637, 38</sup> Aktuell werden Checkpoint-Inhibitoren in Phase-IStudien (NCT02070406 und NCT02775292) auch mit genmodifizierten T-Zell-Therapien und Vakzinen kombiniert, basierend auf ermutigenden pr&auml;klinischen Daten.<sup>39, 40</sup></p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Fortschritte bei der Verbesserung der Ergebnisse bei Patienten mit Osteosarkom wurden in den letzten drei Jahrzehnten durch das Vers&auml;umnis, entweder neue Wirkstoffe zu identifizieren oder Wege zur Optimierung der Verwendung von bestehenden Medikamenten zu suchen, begrenzt &ndash; &auml;hnlich wie bei vielen soliden Tumoren im Erwachsenenalter vor dem Aufkommen von Immuntherapien. Die Suche nach dem idealen Antigen f&uuml;r die OS-Immuntherapie ist aufgrund der hohen genetischen Instabilit&auml;t und des Pleomorphismus von OS-Zellen nach wie vor eines der Hauptziele f&uuml;r Forscher auf diesem Gebiet. Trotzdem zeigen die oben erw&auml;hnten Studien teilweise vielversprechende Ergebnisse, die in den n&auml;chsten Jahren hoffentlich in Zulassungen neuer Pr&auml;parate f&uuml;r OS-Patienten im jungen Erwachsenenalter und auch &auml;ltere Patienten m&uuml;nden. Deshalb ist es wichtig, solche Patienten im Rahmen von klinischen Studien zu behandeln und die Patienten zur Planung und Festlegung der Therapiestrategie an Sarkomzentren zu &uuml;berweisen.</div></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Reed DR et al.: Treatment pathway of bone sarcoma in children, adolescents, and young adults. Cancer 2017; 123: 2206-18 <strong>2</strong> COSS&copy; 2010 DATAGROUP <strong>3</strong> Lagmay JP et al.: Outcome of patients with recurrent osteosarcoma enrolled in seven phase II trials through Children&rsquo;s Cancer Group, Pediatric Oncology Group, and Children&rsquo;s Oncology Group: learning from the past to move forward. 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