Neue Entwicklungen in der Behandlung aggressiver Lymphome

Am vergangenen virtuellen ASH-Kongress zeigte sich eindrücklich der Wandel hin zu einer immer stärkeren Bedeutung der Immuntherapie in der Lymphombehandlung. Die Anzahl an Publikationen zu CAR-T-Zellen oder neuen Antikörperkonstrukten hat im Vergleich zu den Vorjahren weiter deutlich zugenommen und neben dem Einsatz in fortgeschrittenen Stadien wurden auch zunehmend interessante Arbeiten zur Erstlinientherapie präsentiert. Im Folgenden möchte ich kurz auf relevante Publikationen bei aggressiven Lymphomen eingehen.

Diffus grosszelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Hier zeigt sich leider wiederum, dass wir zwar ein besseres Verständnis der molekularen Pathogenese dieser Erkrankung haben, therapeutisch aber kaum Fortschritte erzielen konnten. Eine Präsentation zur Verbesserung der Erstlinientherapie kam von einer australischen Arbeitsgruppe,¹ die den Einsatz des PD-L1-Inhibitors Avelumab in Kombination mit Rituximab-CHOP (R-CHOP) untersuchte. Es handelt sich um eine Phase-II-Studie, in der Avelumab plus Rituximab erst als Induktion und dann in Kombination mit R-CHOP für sechs Zyklen gefolgt von einer Avelumab-Erhaltungstherapie gegeben wurde. Insgesamt sind bisher 28 Patienten behandelt worden und die metabolische CR-Rate ist mit 89% post Avelumab-R-CHOP hoch. Letztendlich entscheidend sind jedoch die Dauer des Ansprechens bzw. die Heilungsrate, bevor wir relevante Schlussfolgerungen ziehen können.

Abb. 1: Gesamtansprechrate bei mit dem CAR-T-Zell-Produkt behandelten Patienten in der ZUMA-12-Studie (nach Neelapu SS et al.)³

In der Behandlung des älteren DLBCL-Patienten sind die Therapieergebnisse mit Heilungsraten deutlich unter 50% bzw. hoher Toxizität unbefriedigend. Daher wurden Daten des CD3/CD20-bispezifischen Antikörpers (BIMab) Mosenutuzumab in der Erstlinientherapie des älteren DLBCL-Patienten mit Interesse aufgenommen.² Die Gesamtansprechrate (ORR) lag bei 58% (bei 19 auswertbaren Patienten) mit einer CR-Rate von 42%. Damit sind dies vielversprechende Daten, die sicherlich einer randomisierten Phase-III-Studie bedürfen.

Der frühe Einsatz einer CAR-T-Zell-Therapie im Rahmen der Erstlinientherapie wurde in der ZUMA-12-Studie getestet.³ Patienten mit aggressivem B-Zell-Lymphom erhielten zunächst zwei Zyklen R-CHOP und wurden dann mit dem CAR-T-Zell-Produkt Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-Cel) behandelt. Von den 37 leukapheresierten Patienten erhielten 32 das Axi-Cel-Produkt. Die ORR betrug 85% beieiner relativ hohen CR-Rate von 74% (Abb. 1). Das mediane Follow-up ist mit 9,3 Monaten aber noch recht kurz. Die Studie zeigt, dass CAR-T-Zell-Produkte in der ersten Therapielinie wahrscheinlich noch höhere Ansprechraten haben, und interessant wird die längere Beobachtung mit der Fragesein, wie anhaltend die erzielten Remissionen im Sinne einer möglichen Heilung sind.

Mantelzelllymphom (MCL)

Auch in der MCL-Behandlung wurden mehrere Arbeiten zum Einsatz von CAR-T-Zellen als auch der Kombination zielgerichteter Therapien unter Einsatz von BTK und BCL2-Inhibitoren mit CD20-sepzifischen Antikörperkonstrukten in der Rezidivtherapie mit Erfolgversprechenden Daten gezeigt. Für den klinischen Alltag wichtig ist das Update der französischen Phase-III-StudieLyMa.⁴ In dieser Studie wurde die Ara-C-haltige Induktion mit konsolidierender Hochdosistherapie/Stammzelltransplantation und Rituximab-Erhaltungstherapie (alle 2 Monate über 3 Jahre) als neuer Therapiestandard definiert. In der nun vorgestellten Analyse zur MRD-Negativität zeigte sich, dass durch dieses Regime sehr hohe MRD-Negativitäts-Raten (post-ASCT 95% im Blut, 81% im KM) erzielt werden können. Auch profitieren MRD-negative Patienten (wie MRD-positive) von der dreijährigen Rituximab-Erhaltungstherapie und damit sollte dieses Regime bei fitten MCL-Patienten konsequent Verwendung finden.

Klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL)

In der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen cHL hat sich die Chemotherapie mit hohen Heilungsraten etabliert. Gemäss der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe (GHSG) (HD18-Studie) gelten sechs Zyklen BEACOPPesc respektive vier Zyklen BEACOPPesc bei negativem PET-2 als Standard. Die französische LYSA-Gruppe⁵ hat nun in der AHL-2011-Studie die finalen Daten vorgestellt. In dieser Studie wurde nach zwei Zyklen BEACOPPesc und negativem PET-2 die Therapie deeskaliert und es wurden vier Zyklen ABVD gegeben,im Kontrollarm bei PET-2-Positivität weiterhin total sechs Zyklen BEACOPPesc. Es zeigte sich im PFS und OS kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen. Bezogen auf die Fertilität ergab sich – wie zu erwarten – ein Vorteil für die Deeskalation auf ABVD. Damit sollten jüngere Patienten mit fortgeschrittener cHL-Erkrankung eine Induktion mit zwei Zyklen BEACOPPesc und im Falle einer PET-2-Negativität eine Deeskalation der Therapieintensität entweder nach GHSG oder LYSA erhalten.

In der Erstlinientherapie älterer Patienten mit cHLsind die Ergebnisse weiterhin unbefriedigend und die Arbeitsgruppe von Yasenchak et al.⁶ hat verschiedene Kombinationen aus Brentuximab Vedotin (BV) und Zytostatika respektive BV-Monotherapie in einer Phase-II-Studie vorgestellt. Die Kombination mit Bendamustin erwies sich als zu toxisch und der entsprechende Behandlungsarm wurde frühzeitig gestoppt. Für die anderen Kombinationen (DTIC, Nivolumab) oder auch Monotherapie zeigten sich vielversprechende OS-Daten. Eine abschliessende Beurteilung ist meines Erachtens aber noch nicht möglich.

T-Zell-Lymphome

Es konnten an diesem Kongress keine relevanten Daten zur T-Zellen-Vorbehandlung vorgestellt werden. Vor zwei Jahren wurden am ASH-Kongress die ECHELON-2-Daten präsentiert und es zeigte sich, dass durch die Hinzunahme von BV zur CHP-Chemotherapie in der Erstlinientherapie des CD30+ peripheren T-Zell-Lymphoms ein PFS- und auch ein OS-Benefit zu erzielen sind. Die nun präsentierte grosse randomisierte Phase-III-Studie testete den Einsatz von Romidepsin als HDAC-Inhibitor in Kombination mit CHOP als Standard-Chemotherapie.⁷ Insgesamt wurden mehr als 400 Patienten eingeschlossen; es zeigte sich leider kein PFS-Benefit bei der Analyse des primären Endpunktes.