Nach wie vor eine schwer behandelbare Entität

<p class="article-intro">Das San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) ist mit über 8000 Teilnehmern das weltweit grösste Meeting dieser Art. Die im Jahr 2014 präsentierten Studien fokussierten sich vor allem auf molekulare Mechanismen der Resistenzentstehung, Metastasierungsmuster und zielgerichtete Therapie. Dadurch wird die Behandlung des Mammakarzinoms aber auch immer komplexer und kostenintensiver. Mit Ausnahme der SOFT-Studie suchte man Blockbuster-Studien mit grossen Patientenzahlen vergebens. Wesentlich häufiger wurden kleinere Phase-I/Ib- und -II-Studien mit hochselektionierten Tumoren bzw. Patientinnen präsentiert. </p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Highlights zum tripelnegativen Mammakarzinom</h2> <p>Das tripelnegative Mammkarzinom (TNBC) geht weiterhin mit einer schlechten Prognose mit h&ouml;herer Rezidivrate, prognostisch ung&uuml;nstigerem Metastasierungsmuster und insgesamt k&uuml;rzerem Gesamt&uuml;berleben einher. Seit einigen Jahren ist bekannt, dass es sich um eine sehr heterogene Subgruppe des Mammakarzinoms handelt (Lehmann et al 2011). Leider sind bisher keine zielgerichteten Therapien f&uuml;r diese Tumorentit&auml;t zugelassen. Am Kongress wurden wieder viele interessante Arbeiten zum TNBC pr&auml;sentiert, die in folgende Bereiche eingeteilt werden k&ouml;nnen: Immuntherapie, Platine in der metastasierten Situation, Antiangiogenese, PARP-Inhibitoren, andere neuere Targets. Die wichtigsten Abstracts zu diesen Themen sind in diesem Artikel in kurzer Form dargestellt.</p> <h2>Immuntherapie</h2> <p>Seit einigen Jahren gibt es insbesondere beim malignen Melanom sehr ermutigende Resultate durch neue Immuntherapien. Eine zentrale Rolle spielen dabei sogenannte Checkpoint-Inhibitoren, die z. B. gegen CTL-A4 und PD-1/PD-L1 gerichtet sind. Durch zielgerichtete Antik&ouml;rper gegen diese Molek&uuml;le kann eine Stimulation der k&ouml;rpereigenen T-Zellen erreicht werden. Tumorzellen k&ouml;nnen dadurch erkannt und vernichtet werden. <br />Beim TNBC sind diese Antik&ouml;rper bisher nicht zugelassen. Es ist bekannt, dass das Mammakarzinom einen deutlich geringeren &bdquo;mutational load&ldquo; hat als beispielsweise das Melanom. Prof. Disis hielt dazu eine sehr gute &bdquo;teaching lecture&ldquo;. Quintessenz dieses Vortrags war, dass wir lernen m&uuml;ssen, das Mammakarzinom &ndash; trotz ung&uuml;nstiger Voraussetzungen &ndash; f&uuml;r das Immunsystem angreifbar zu machen.<br />Eine kleine Phase-Ib-Studie mit dem Anti-PD1-Antik&ouml;rper Pembrolizumab, die in der Plenary Session vorgestellt wurde, zeigte an 32 Patientinnen mit metastasiertem TNBC eine Ansprechrate von 18,5 % (Nanda et al 2014). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen lag bei 18 Wochen (7&ndash;32 Wochen). Zu den Einschlusskriterien z&auml;hlte der Nachweis einer PD-L1-Positivit&auml;t im Biopsat, was f&uuml;r 58 % der gescreenten Patienten zutraf. Die Patientinnen erhielten bis zu 2 Jahre eine Therapie mit einer Dosis von 10mg/kg i.v. alle zwei Wochen. Sie waren stark vorbehandelt, &uuml;ber 30 % hatten &ge;4 palliative Therapielinien erhalten. &Uuml;ber 90 % der Patientinnen waren mit Taxanen vorbehandelt. Die Therapie wurde in der Regel gut toleriert. Zu den wichtigsten Nebenwirkungen z&auml;hlten Arthralgie, Fatique, Myalgie und Nausea. Es gab nur eine sehr geringe Rate an Toxizit&auml;ten der Grade 3&ndash;5.<br />Im selben Meeting wurde noch ein PD-L1-Antik&ouml;rper, MPDL3280A, ebenfalls in einer Phase I beim TNBC, vorgestellt (Emens et al 2014). Auch in diese Studie wurden nur Patientinnen mit metastasiertem TNBC und dem Nachweis einer PD-L1-Expression (n=12) eingeschlossen. Die Patientinnen erhielten eine Dosis von 15&ndash;20mg/kg i.v. alle drei Wochen. Das mediane Alter der Patientinnen lag bei 55 Jahren (29&ndash;72 Jahre). Auch diese Patientengruppe war deutlich vorbehandelt. 92 % der Patientinnen hatten &ge;2 Linien erhalten. Die Therapie war in der Regel gut vertr&auml;glich. Toxizit&auml;ten der Grade 3/4 wurden nur im Ausmass von 8 % verzeichnet. Die Overall-Response-Rate lag bei 33 % , einschliesslich einer CR und zweier PR. Bei allen Patientinnen wurde der Eintritt eines Ansprechens in den ersten 6 Wochen festgestellt und die Response war in allen F&auml;llen andauernd.<br />Die beiden Arbeiten zeigen, dass auch eine Immuntherapie zu einer hohen Ansprechrate f&uuml;hren kann. Die Responseraten sind aber niedriger als die beim Melanom oder Bronchuskarzinom. Spannend bleibt die Frage, ob auch PD-1/L1-negative Tumoren einen Benefit von dieser neuen Immuntherapie haben und wie die Daten dann in den sp&auml;teren Phase-II/III-Studien aussehen werden.</p> <h2>Platine in der metastasierten Situation</h2> <p>Cisplatin und seine Derivate sind relativ alt und seit &uuml;ber 30 Jahren in der Klinik zugelassen. Diese Medikamente haben auch heute noch einen essenziellen Anteil an der internistischen Tumortherapie, weil es zum Teil nichts Wirkungsvolleres gibt (z.B. Ovarialkarzinom, Hodentumoren). Auch beim Mammakarzinom ist die Substanz ein fester Bestandteil im therapeutischen Armamentarium. Die Rolle von Platinen ist beim TNBC jedoch umstritten und nicht endg&uuml;ltig gekl&auml;rt. Aus der neoadjuvanten Situation wissen wir, dass durch eine Hinzunahme von Platinderivaten die Ansprechrate ansteigt, insbesondere bei BRCA1/2-mutierten Tumoren (GeparSixto-Studie). In der metastasierten Situation stellt Carboplatin bei TNBC eine Option dar. Lange war aber nicht klar, ob diese Pr&auml;parate besser sind als die bisherigen Standardmedikamente wie Docetaxel oder Epirubicin. <br />Die TNT-Studie war eine nationale multizentrische Studie zur Erstlinientherapie, die im Vereinigten K&ouml;nigreich durchgef&uuml;hrt wurde. Es wurden 376 Patientinnen mit metastasiertem TNBC und bekanntem BRCA-Status eingeschlossen (Tutt A et al 2014). Die Patientinnen wurden zum Erhalt von Carboplatin (AUC6) bzw. Docetaxel (100mg/m2) randomisiert. Ein Cross-over auf den jeweils anderen Arm war bei Progression vorgesehen. Die Studie war f&uuml;r das gesamte Studienkollektiv negativ, beide Medikamente hatten eine Gesamtansprechrate (ORR) von rund 30 % . Auch hinsichtlich des progressionsfreien (PFS) und des Gesamt&uuml;berlebens (OS) waren die Ergebnisse nicht signifikant verschieden (PFS: 3&ndash;4 Monate; OS: 12 Monate). In der Studie waren insgesamt auch 43 Patienten, die eine Keimbahnmutation in BRCA1/2 aufwiesen; sie zeigten eine signifikant h&ouml;here Ansprechrate in der Carboplatin-Gruppe (ORR: 68 % vs. 33 % , p=0,03). Hingegen zeichnete sich bei den mutationsnegativen Patientinnen ein &ndash; nicht signifikanter &ndash; Trend zugunsten von Docetaxel ab, mit einer ORR von 36,6 vs. 28,1 % (Abb. 1).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2015_Leading Opinions_Onko_1501_Weblinks_Seite88_2.jpg" alt="" width="626" height="385" /></p> <p>Hinsichtlich des PFS fand sich ein deutlicher Unterschied von rund 3,7 Monaten f&uuml;r die BRCA-positiven Patientinnen in der Carboplatin-Gruppe.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2015_Leading Opinions_Onko_1501_Weblinks_Seite88_1.jpg" alt="" width="875" height="614" /></p> <p><br />Die B&uuml;cher &uuml;ber den Einsatz von Carboplatin beim TNBC sind sicher noch nicht geschlossen. Insbesondere stellt sich auch die Frage, inwieweit ein verbessertes Ansprechen in der neoadjuvanten Situation sich dann auch in einen Benefit f&uuml;r das krankheitsfreie &Uuml;berleben &uuml;bersetzen l&auml;sst. F&uuml;r die TNT-Studie ist auf jeden Fall noch festzuhalten, dass Carboplatin die deutlich besser vertr&auml;gliche Substanz war (weniger periphere Neuropathien und febrile Neutropenien) und in der Erstlinie bei den unselektionierten TNBC-Patientinnen eine gleichwertige Alternative zu den Taxanen darstellt. BRCA-positive Patientinnen sollten sicher auch mit Platinen behandelt werden, in welcher Sequenz und ob in Kombination, bleibt noch zu kl&auml;ren.</p> <h2>Antiangiogenese</h2> <p>Die Antiangiogenese ist ein wichtiger Bestandteil der modernen Tumortherapie. Beim Mammakarzinom sind die Ergebnisse bisher allerdings eher ern&uuml;chternd. Die Daten aus drei grossen Bevacizumab-Studien (Ribbon, Avado, E2100) zeigten keinen &Uuml;berlebensvorteil, aber ein verbessertes Ansprechen und ein verl&auml;ngertes PFS. Dies haben die Subgruppenanalysen auch f&uuml;r das TNBC gezeigt. <br />Eine wichtige Frage war auch der Nutzen der Antiangiogenese im adjuvanten Setting &ndash; die BEATRICE-Studie hatte dies untersucht (Bell R et al 2014). Die Studie schloss Patientinnen mit einem lokalen Mammakarzinom (pT1a&ndash;pT3) ein. Randomisiert wurde zwischen Chemotherapie (Anthrazyklin- und/oder Taxan-basiert) +/&ndash; Bevacizumab 5mg/kg/KG &auml;quivalent f&uuml;r 1 Jahr. Die finalen Effektivit&auml;ts- und Sicherheitsdaten wurden beim Meeting mit einem 56-monatigen Follow-up pr&auml;sentiert. Die Ergebnisse blieben unver&auml;ndert: Die zus&auml;tzliche Gabe von Bevacizumab in der adjuvanten Situation brachte keinen &Uuml;berlebensvorteil f&uuml;r TNBC-Patientinnen und ging mit einer 5-Jahres-OS-Rate von rund 88 % einher.<br />In der metastasierten Situation wurden die Daten der Subgruppenanalyse der IMELDA-Studie gezeigt (Gligorov et al 2014). IMELDA untersucht die Maintenance-Therapie mit Bevacizumab (15mg/kg alle 3 Wochen) +/&ndash; Capecitabin 1000mg/m2 an den Tagen 1&ndash;14, alle 3 Wochen). Die Maintenance wurde nach einer Chemotherapie mit Docetaxel und Bevacizumab in der Erstlinie begonnen. F&uuml;r alle Subgruppen inklusive der TNBC wurde eine verbesserte Gesamt&uuml;berlebensrate verzeichnet (TNBC: HR: 0,44; 95 % CI: 0,19&ndash;0,99; 1-Jahres-OS: 62 % vs. 90 % ). Zu bedenken bleibt, dass in dieser Analyse nur 46 Patienten mit TNBC eingeschlossen wurden und dass die Studie von den regulativen Beh&ouml;rden vorzeitig gestoppt wurde. Nicht toxische Maintenance-Strategien bleiben jedoch ein wichtiges Arbeitsfeld in Bezug auf die Behandlung des fortgeschrittenen TNBC.</p> <p><strong>PARP-Inhibitoren</strong><br />Die Behandlung des TNBC bleibt schwierig, da es sich um eine extrem heterogene Gruppe handelt. Die beiden Hauptgruppen, die zusammen mehr als 90 % der TNBC ausmachen, sind die mesenchymalen und die basalen TNBC. Insbesondere bei den basalen TNBC spielen DNA-Reparaturmechanismen eine wichtige Rolle (Lim B et al 2014). Die Rolle der PARP-Inhibitoren wird zurzeit extensiv in klinischen Studien untersucht (z.B. OlympiA-Studie, Robson et al 2014; EMBRACA-Studie, Litton et al 2014). Sie spielen vor allem bei BRCA-mutierten Patientinnen eine wichtige Rolle. Die Ergebnisse aus gr&ouml;sseren klinischen Studien wurden noch nicht publiziert oder an einem Kongress vorgestellt.</p> <h2>Andere neuere Targets</h2> <p>Beim TNBC sind insgesamt 6 verschiedene Subtypen und jeweils unterschiedliche Pathways und Targets definiert. Bisher sind aber noch keine Medikamente f&uuml;r diese Targets zugelassen. Auch das Tumorstroma spielt beim TNBC, so wie bei anderen Tumoren auch, eine wichtige Rolle und kann als Angriffspunkt f&uuml;r zielgerichtete Therapien verwendet werden. Eine Arbeit untersuchte das komplexe Netzwerk der Protein-Signaltransduktion und den Crosstalk zwischen Stroma und Tumorgewebe. Dabei wurde auch lokaler Tumor mit Fernmetastasen verglichen. Mittels LCM (&bdquo;laser capture microdissection&ldquo;) wurden 13 frisch gefrorene TNBC-Proben untersucht. Dann wurden &bdquo;phosphorproteonomics&ldquo; und Sequenzierungsmethoden angewendet. Die Untersuchung zeigte f&uuml;r die Sequenzierung vor allem zwei genetische Alterationen: <br />1.DNA-Reparatur <br />2.Zellzyklus-/Wachstums-Signaling</p> <p>Die Proteonomics zeigten eine Herabregulierung von endokrinen (ER/PR/AR) und HER2-Signalwegen. Die Arbeit zeigte zudem einen relevanten Unterschied zwischen lokalem Tumor bzw. Stroma und Fernmetastase bzw. Stroma. Cyclin D1 im lokalen Tumor war &uuml;berwiegend mit Autotaxin, PLC-gamma und RUNX1 korreliert. Im Gegensatz dazu standen Fernmetastasen mehrheitlich mit HIF-1-alpha, phospho-JAK1 und HSP70 in Korrelation. In distantem Tumorstroma dominierten zum Grossteil phosphor-mTOR und ein Crosstalk der Immunzellen. Die Autoren kamen in ihrer Arbeit zu dem Schluss, dass beim TNBC mehrere Targets &ndash; sowohl im Tumor als auch im Stroma &ndash; infrage kommen, beispielsweise Anti-JAK1 und Anti-HSP70 oder aber auch Immunzellen und mTOR (Espina V et al 2014). Tabelle 1 gibt einen &Uuml;berblick &uuml;ber verschiedene neue Angriffspunkte in pr&auml;klinischen und klinischen Studien.</p> <h2>Schlussfolgerung</h2> <p>Die Behandlung des TNBC wird mehr und mehr zielgerichtet, aber aufgrund der verschiedenen Subgruppen wird die Behandlung auch zunehmend schwieriger und kostenintensiver. Die vielversprechendsten Strategien wie Immuntherapie, Platinderivate, Antiangiogenese, PARP-Inhibitoren und zielgerichtete Therapien mit neuen Substanzen befinden sich auf unterschiedlichen Entwicklungsstufen. Es scheint aber noch eine gewisse Zeit zu dauern, bis das TNBC noch besser verstanden wird und dadurch auch effektiver behandelt werden kann.</p></p> <p class="article-quelle">Quelle: Korrespondierender Autor<br/> E-Mail: marcus.vetter@usb.ch<br/> Quelle: San Antonio Breast Cancer Symposium, 9.–13. Dezember 2014, San Antonio </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p>- Barton VN et al: Multiple subtypes of triple negative breast cancer are dependent on androgen receptor. SABCS 2014; Abstract #P3-04-02<br />- Bell R et al: Final efficacy and update safety results of the randomized phase III BEATRICE trail evaluating adjuvant Bevacizumab (BEV)-containing therapy for early triple-negative breast cancer (TNBC). SABCS 2014; Abstract #PD2-2<br />- Coyle KM et al: Retinoic acid sensitizes triple-negative breast cancer cells to tamoxifen treatment. SABCS 2014; Abstract #P1-12-14<br />- Emens LA et al: Inhibition of PD-L1 by MPDL3280A leads to clinical activity in patients with metastatic triple-negative breast cancer. SABCS 2014; Abstract #PD1-6<br />- Espina V et al: P1-07-05 Triple negative breast cancer metastasis: Protein signal transduction networks within the tumor stromal microenvironment complement genomic analysis and stratify local versus distant metastasis. SABCS 2014<br />- Gligorov J et al: Overall survival (OS) in the IMELDA randomized phase III trial of maintenance bevacizumab (BEV) with or without capecitabine (CAP) for HER2-negative metastatic breast cancer (mBC). SABCS 2014; Abstract #P2-17-01<br />- Goldenberg DM et al: IMMU-132, a potential new antibody-drug conjugate (ADC) for the treatment of triple-negative breast cancer (TNBC): Preclinical and initial clinical results. SABCS 2014; Abstract #P5-19-08<br />- Harada N et al: Targeting lactate metabolism as a novel therapeutic target in platinum-resistant triple negative breast cancer (TNBC). SABCS 2014; Abstract #P1-08-03<br />- Lehmann BD et al: Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest 2011; 121: 2750-2767<br />- Lehmann BD et al: PIK3CA mutations in androgen receptor-positive triple negative breast cancer confer sensitivity to the combination of PI3K and androgen receptor inhibitors. SABCS 2014; Abstract #P3-04-03<br />- Lim B et al: Exploring the best therapeutic partner of triple negative breast cancers: Using different characteristics/dependent pathways of triple-negative breast cancer cell lines based on subgroups. SABCS 2014; Abstract #P6-11-08<br />- Litton JK et al: A phase 3, open-label, randomized, parallel, 2-arm multi-center study of the oral PARP inhibitor BMN 673 versus physician&rsquo;s choice in germline BRCA mutation subjects with locally advanced and/or metastatic breast cancer (EMBRACA study). SABCS 2014; Abstract #OT1-1-12<br />- Nanda R et al: A phase Ib study of pembrolizumab (MK-3475) in patients with advanced triple-negative breast cancer. SABCS 2014; Abstract #S1-09<br />- Robson M et al: OlympiA, Neo-Olympia and OlympiAD: Randomized phase III trials of olaparib in patients (pts) with breast cancer (BC) and a germline BRCA1/2 mutation (gBRCAm). SABCS 2014; Abstract #OT1-1-04<br />- Silver DP et al: MECP2 is a frequently amplified oncogene and potential therapeutic target in TNBC. SABCS 2014; Abstract #P4-05-04<br />- Tjulandin SA et al: Targeting triple-negative breast cancer with fibroblast growth factor receptor 2 allosteric inhibitor RPT835. SABCS 2014; Abstract #P6-02-07<br />- Thor AD et al: Metformin blocks de novo synthesis of cholesterol in triple negative breast cancer cells. SABCS 2014; Abstract #P1-08-02<br />- Traina TA et al: Stage 1 results from MDV3100-11: A 2-stage study of enzalutamide (ENZA), an androgen receptor (AR) inhibitor, in advanced AR+ triple-negative breast cancer (TNBC). SABCS 2014; Abstract #P5-19-09<br />- Tutt A et al: A randomized phase III trial of carboplatin (C) compared with docetaxel (D) for patients with metastatic or recurrent locally advanced triple negative or BRCA1/2 breast cancer (CRUK/07/012). SABCS 2014; Abstract #S3-01</p> </div> </p>