Myeloproliferative Neoplasie

<p class="article-intro">Zur Behandlung von Patienten mit einer Myelofibrose (MF), welche eine Behandlung benötigen und für eine allogene Stammzelltransplantation nicht infrage kommen, fehlt weiterhin eine zugelassene Alternativtherapie bei Versagen oder Unverträglichkeit der Therapie mit Ruxolitinib (RUX). Für die Behandlung der Polycythaemia vera (PV) fehlt ebenfalls eine gut verträgliche therapeutische Möglichkeit, welche ein hämatologisches, gleichzeitig aber auch ein molekulargenetisches Ansprechen garantiert. Am EHA Meeting 2017 in Madrid wurden diesbezüglich verschiedene Studien vorgestellt.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Momelotinib</h2> <p>In Madrid wurden die Resultate der SIMPLIFY-1- sowie der SIMPLIFY-2-Studie vorgestellt. Die SIMPLIFY-1-Studie² ist eine randomisierte, placebokontrollierte Studie zur &Uuml;berpr&uuml;fung der Non-Inferiority von Momelotinib (MMB) im Vergleich zu RUX: Patienten mit einer symptomatischen prim&auml;ren oder sekund&auml;ren MF wurden 1:1 randomisiert und erhielten eine Behandlung mit RUX + Placebo MMB (Standardarm) oder MMB + Placebo RUX (interventioneller Arm). Die Non-Inferiority bzgl. des prim&auml;ren Endpunktes, die Reduktion der Splenomegalie =35 % nach 24 Monaten, wurde best&auml;tigt (Ansprechrate MMB 26,5 % vs. RUX 29,0 % ; p=0,011), eine Besserung der Symptomatik (sekund&auml;rer Endpunkt) konnte aber leider mit MMB nicht erreicht werden (Ansprechrate MMB 28,4 % vs. RUX 42,2 % ; p=0,98). Erwartungsgem&auml;ss war die Transfusionsbed&uuml;rftigkeit (siehe Abb. 1 und 2) unter MMB leicht reduziert im Vergleich zu RUX: Vor Behandlung waren in der MMBGruppe 24,7 % der Patienten transfusionsabh&auml;ngig, in der RUX-Gruppe 24,0 % ; nach 24 Wochen Behandlung 30,2 % in der MMB-Gruppe und 40,1 % in der RUXGruppe. Die zweite Studie mit MMB, die SIMPLIFY-2-Studie³, untersuchte die Wirksamkeit in Bezug auf Reduktion der Splenomegalie, Beschwerden sowie Transfusionsbed&uuml;rftigkeit von Patienten mit einer symptomatischen prim&auml;ren oder sekund&auml;ren MF nach Behandlung mit RUX. 156 Patienten wurde hier 2:1 randomisiert und erhielten eine Behandlung mit MMB (interventioneller Arm) oder &laquo;best available treatment&raquo; (BAT, Standardarm). Der prim&auml;re Endpunkt, die Reduktion der Splenomegalie, konnte nicht erreicht werden (Ansprechrate 6,7 % in der MMBGruppe vs. 5,8 % in der BAT-Gruppe; p=0,899). Hingegen war die Kontrolle der Beschwerden bei den Patienten unter Behandlung mit MMB besser im Vergleich zu BAT (Ansprechrate 26,2 % f&uuml;r MMB vs. 5,9 % f&uuml;r BAT; p&lt;0,001). Diese Daten beweisen, dass MMB in der Kontrolle der Beschwerden, aber nicht in der Reduktion der Splenomegalie bei mit RUX vorbehandelten Patienten effektiv ist.<br /> Bez&uuml;glich Nebenwirkungen zeigten sich in der SIMPLIFY-1- sowie SIMPLIFY- 2-Studie keine neuen Aspekte, insbesondere war die Rate an peripheren Polyneuropathien unter MMB mit 10 % bzw. 11 % leicht niedriger im Vergleich zu den fr&uuml;heren Studien mit MMB.<br /> Insgesamt gesehen sind diese Daten zu MMB entt&auml;uschend, da das Medikament so vermutlich keine Zulassung erhalten wird. Zudem findet wom&ouml;glich keine Weiterentwicklung dieses Medikaments mehr statt, weshalb uns die gew&uuml;nschte Alternativbehandlung bei MF-Patienten mit Versagen oder Unvertr&auml;glichkeit von RUX weiterhin fehlen wird.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1705_Weblinks_s14-abb1.jpg" alt="" width="2198" height="793" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1705_Weblinks_s14-abb2.jpg" alt="" width="1455" height="1494" /></p> <h2>Ruxolitinib</h2> <p>Prof. M. Griesshammer pr&auml;sentierte ein Update der RESPONSE-2-Studie⁴, eine &laquo;open-label&raquo; randomisierte Phase-III-Studie zur &Uuml;berpr&uuml;fung der Wirksamkeit und Sicherheit von RUX in der Behandlung von PV-Patienten mit Splenomegalie sowie Intoleranz oder Resistenz gegen&uuml;ber Hydroxyurea (HU). Diese Studie best&auml;tigt die langfristige Wirksamkeit von RUX bez&uuml;glich der Kontrolle des H&auml;matokrits (Abb. 3) und der Reduktion der Phlebotomierate (Abb. 4) in der Behandlung der PV. Nach einem Follow-up von 80 Wochen waren 93 % der Patienten in der interventionellen Gruppe weiterhin unter RUX und 77 % der Patienten in der BAT-Gruppe waren auf RUX umgestellt worden (Cross-over). Eine Reduktion von 9,7 % der JAK2^V617F-Allel- Last konnte zus&auml;tzlich in der RUX-Gruppe festgestellt werden, in der BAT-Gruppe kam es zu keiner &Auml;nderung. Die beobachteten Nebenwirkungen waren &auml;hnlich wie in den fr&uuml;heren Studien mit RUX.<br /> Unter Ber&uuml;cksichtigung der &auml;hnlichen Resultate der RESPONSE-Studie kann man somit die Wirksamkeit der Zweitlinientherapie einer PV mit RUX best&auml;tigen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1705_Weblinks_s14-abb3.jpg" alt="" width="1453" height="835" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1705_Weblinks_s14-abb4.jpg" alt="" width="1421" height="753" /></p> <h2>LSD1-Inhibitor IMG-7289</h2> <p>LSD1 wird bei verschiedenen myeloischen Erkrankungen, unter anderem auch bei den myeloproliferativen Neoplasien, &uuml;berexprimiert und spielt eine zentrale Rolle in ihrer Entstehung. In einem MPN-Mausmodell konnten die Autoren einer Studie¹ mit dem LSD1-Inhibitor IMG- 7289 eine Reduktion der JAK2-V617FAllel- Last und der verschiedenen inflammatorischen Zytokine sowie eine Verl&auml;ngerung des &Uuml;berlebens nachweisen. Diese pr&auml;klinischen Daten sind vielversprechend und m&uuml;ssen jetzt in klinischen Studien, inkl. Kombinationsbehandlungen mit JAK1/2-Inhibitoren, best&auml;tigt werden.</p> <h2>Ropeginterferon alfa-2b</h2> <p>In der PROUD-PV-Studie wurden 257 Patienten mit Polycythaemia vera zwischen einer Behandlung mit Hydroxyurea (Standardbehandlung) oder Ropeginterferon alfa-2b randomisiert. Ropeginterferon alfa-2b ist ein neues, lang wirkendes monopegyliertes Interferon, welches alle 2 Wochen gespritzt werden muss. Von dieser neuen Applikationsform erwartet man sich eine bessere Vertr&auml;glichkeit und dementsprechend eine bessere Adh&auml;renz. Die Daten des Ansprechens, welche eine Non- Inferiority von Ropeginterferon alfa-2b gegen&uuml;ber Hydroxyurea zeigten (komplette h&auml;matologische Remission unter Ropeginterferon alfa-2b 43,1 % vs. Hydroxyurea 45,6 % ; p=0,0028), wurden bereits im Dezember 2016 am ASH Meeting gezeigt. In Madrid wurde zus&auml;tzlich das molekulargenetische Ansprechen⁵ bei den in Frankreich behandelten 13 Patienten gezeigt (8 Patienten in der HU-Gruppe, 5 Patienten in der Ropeginterferon-alfa-2b- Gruppe). Die JAK2^V617F-Allel-Last vor Behandlung betrug 46,5 % in der HU-Gruppe vs. 39,4 % in der Ropeginterferon-alfa-2b- Gruppe. Im Verlauf der Behandlung konnte in der interventionellen Gruppe nach 12 Monaten eine deutliche Reduktion der Allellast auf 13,8 % gezeigt werden, in der HU-Gruppe war die Reduktion weniger eindeutig (33,2 % ). Als m&ouml;gliche Erkl&auml;rung dieser Ver&auml;nderung wurde eine Reduktion der JAK2^V617F-mutierten endogenen erythroiden Kolonien bei drei mit Ropeginterferon alfa-2b behandelten Patienten (Reduktion von 96 % auf 46 % nach 12 Monaten) nachgewiesen, in der HUGruppe hatte nur ein Patient eine Reduktion (87 % auf 79 % ). Aufgrund der kleinen Patientenzahl war eine statistische Analyse nicht m&ouml;glich.<br /> Diese Daten suggerieren aber, dass Ropeginterferon alfa-2b neben einem h&auml;matologischen noch ein molekulargenetisches Ansprechen mit Reduktion der JAK2^V617F-Allel-Last erzeugen kann.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Jutzi JS et al.: Effectiveness of LSD1 inhibition for the treatment of MPN. EHA 2017; Abstract S418 <strong>2</strong> Gotlib JR et al.: Phase 3 randomized trial of momelotinib versus ruxolitinib in JAK inhibitor naive patients with myelofibrosis: results of the SIMPLIFY-1 study. EHA 2017; Abstract S785 <strong>3</strong> Verstovsek S et al.: Phase 3 randomized trial of momelotinib versus best available therapy in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib: results of the SIMPLIFY-2 study. EHA 2017; Abstract S786 <strong>4</strong> Griesshammer M et al.: Ruxolitinib for the treatment of inadequately controlled polycythemia vera without splenomegaly: 80-week follow-up from the RESPONSE-2 trial. EHA 2017; Abstract S784 <strong>5</strong> Kiladjian J J e t a l.: M olecular r esponse to hydroxyurea and ropeginterferon alfa-2b in the PROUD-PV randomized phase 3 trial. EHA 2017; Abstract S787</p> </div> </p>