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Multimodale Diagnostik bei Glioblastomen
<p class="article-intro">Das Glioblastom des Erwachsenenalters ist ein heterogener Tumor, der einerseits in unterschiedlicher Lokalisation mit unterschiedlichen molekularpathologischen Signaturen bzw. unterschiedlichem biologischem Wachstumsverhalten auftritt und andererseits durch sehr variables Ansprechen auf Therapiekonzepte charakterisiert ist.</p>
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<p class="article-content"><p>Zum Zeitpunkt der histopathologischen Diagnose kann das Glioblastom unter molekularpathologischen Gesichtspunkten in mehrere Untergruppen eingeteilt werden, wie z.B. in <em>IDH</em>-mutierte, <em>IDH</em>-Wildtyp-, <em>MGMT</em>-methylierte und nicht <em>MGMT</em>-methylierte Glioblastome. Im weiteren Verlauf der Erkrankung kann es durch die angewendeten Therapien (lokale Strahlentherapie und systemische Antitumortherapien – zumeist mit Temozolomid) oder auch durch die Tumorevolution per se zu verschiedensten Veränderungen der Tumorgenetik und Epigenetik kommen. Diese Veränderungen können bei der Verlaufsbeurteilung zu komplexen Problemstellungen führen. Um der Komplexität dieser Erkrankungen in der Diagnostik gerecht zu werden, kann ein multimodales diagnostisches Assessment sehr hilfreich sein.</p> <h2>Multimodale Diagnostik</h2> <p>Im Rahmen der multimodalen Diagnostik bei Glioblastomen kommt der Kombination aus Histopathologie und Molekularpathologie, bildgebender Diagnostik mittels Magnetresonanztomografie (MRT) und Aminosäure-Positronenemissionstomografie (PET) sowie auch den klinischen Skalen und Scores und der klinisch-neurologischen Testung eine besondere Bedeutung zu. Von Seiten der Pathologie ist neben der Bestimmung von Histologie auch die Analyse der molekularpathologischen Signaturen sinnvoll, um einerseits prädiktiv das Ansprechen auf systemische Chemotherapie und andererseits die Prognose der Patienten besser einschätzen zu können. Die weitere molekularbiologische Aufarbeitung betreffend verschiedene Rezeptorexpressionen/-amplifikationen und Mutationen ist potenziell auch für gezielte Therapieansätze von Bedeutung.</p> <h2>Stellenwert der MRT</h2> <p>Eine wesentliche Säule in der Beurteilung der Tumoraktivität ist die bildgebende Diagnostik, hier vor allem die Magnetresonanztomografie (MRT). Die Standardsequenzen sind T1-gewichtete Sequenzen mit und ohne Kontrastmittel sowie T2- Sequenzen (FLAIR) und, falls verfügbar, auch Technologien wie Perfusions- und Diffusions-MRT. Die Schwächen der Routineuntersuchung mittels MRT bestehen vor allem in der adjuvanten Phase nach Radiochemotherapie, wo es bei bis zu 30 % der Patienten zu einer sogenannten Pseudoprogression kommen kann. Hier entspricht die Größenzunahme des Tumors bzw. der Kontrastmittel-aufnehmende Anteil keiner echten Progression, sondern einer sogenannten „Pseudoprogression“, die auf therapieassoziierte Phänomene zurückzuführen ist. Der ergänzende Einsatz von MRT-Perfusionsaufnahmen sowie auch der kombinierte Einsatz von quantitativen MRT-Perfusion und MRT-Diffusionssequenzen können hier differenzialdiagnostische Unterstützung bringen. Ein routinemäßiger Einsatz dieser erweiterten Technologien ist jedoch in vielen, auch neuroonkologisch spezialisierten Zentren noch nicht etabliert. Sogenannte Pseudoprogressionen sind mittlerweile auch unter immunologischen Therapien wie z.B. bei Checkpointinhibitoren (CTLA-4, PD-1, PD-L1), Vakzinationen gegen Tumorantigene oder Therapien mit Antikörpern plus Toxinkonjugaten beobachtet worden.<br /> Auch unter antiangiogener Therapie ist die Routine-MRT-Technologie mit „caveats“ behaftet, da es in der Regel schon frühzeitig zu einer deutlichen Größenabnahme der Kontrastmittel-aufnehmenden Tumoranteile kommt, die jedoch nicht mit einem Therapieansprechen verwechselt werden dürfen. Entscheidend in der Verlaufsbeurteilung sind die T2-gewichteten Sequenzen (FLAIR). Diese auf den ersten Blick scheinbare Befundverbesserung wird auch als „Pseudoresponse“ bezeichnet. Auch hier können Technologien wie MRT-Perfusion und MRT-Diffusionssequenzen hilfreiche Zusatzinformationen ergeben.</p> <h2>Stellenwert der Aminosäure-PET</h2> <p>In einigen neuroonkologischen Zentren kommt die Aminosäure-PET zum Einsatz, insbesondere die 18F-Fluorethyltyrosin( FET)-PET. Die Aminosäure-PET spiegelt in erster Linie den Aminosäuremetabolismus der Tumorzellen wider und ist eine valide Untersuchungsmethode zur Einschätzung der biologischen Aktivität des Tumors. Die Stärke der Aminosäure-PET in der Verlaufsbeurteilung des Glioblastoms zeigt sich bei sequenziellem Einsatz, wodurch die Aminosäureabnahme bzw. -zunahme gut dokumentiert und quantifiziert werden kann. Auch für die differenzialdiagnostische Abgrenzung zwischen echter Progression und sogenannter Pseudoprogression oder Pseudoresponse kann die Aminosäure-PET-Untersuchung wichtige Zusatzinformationen liefern. Darüber hinaus kann sie lokalisatorische Informationen für eine mögliche Re-Biopsie oder Re-Resektion eines besonders aktiven Tumoranteils („Hotspot“) zeigen.</p> <h2>Klinisch-neurologische Diagnostik</h2> <p>Scores, wie der Karnofsky-Index oder der ECOG, sind in der multimodalen Diagnostik eine Grundvoraussetzung, allerdings spiegeln diese die neurologische Funktion in den meisten Fällen ungenügend wider. Für die genauere funktionelle Diagnostik des betroffenen Organs wird die klinisch-neurologische Diagnostik herangezogen. Hierbei kann eine Veränderung der tumorassoziierten klinisch-neurologischen Symptomatik wichtige Hinweise auf eine Befundbesserung oder Befundverschlechterung liefern. Auch die Diagnostik tumorassoziierter kognitiver Beeinträchtigungen kann mittels kognitiver Testbatterien gut identifiziert, quantifiziert und im Verlauf beurteilt werden. Wie auch bei der Interpretation der bildgebenden Befunde müssen bei klinischneurologischen Tests epileptische Anfälle oder Medikamentennebenwirkungen wie etwa kognitive Beeinträchtigungen durch Antikonvulsiva oder Steroide berücksichtigt werden.<br /> Aktuell werden zu den klinisch-neurologischen Tests auch zunehmend die Erhebung von Lebensqualität und die Diagnostik von Depression und/oder Fatigue gefordert.</p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <p>Die klinische Praxis zeigt, dass durch die Berücksichtigung der multimodalen Diagnostik die Wahrscheinlichkeit von Fehlinterpretationen im Bereich der bildgebenden Verfahren, aber auch im Bereich der klinischen Testung, verringert werden kann. Entscheidend für das multimodale Assessment ist die gemeinsame Interpretation der Ergebnisse im Rahmen einer interdisziplinären neuroonkologischen Besprechung.<br /> Für die Zukunft erhoffen wir uns, dass quantifizierbare Methoden wie z.B. die MRT-Perfusions- und MRT-Diffusionstechnik eine erhöhte, möglichst frühe diagnostische Sicherheit in Bezug auf Therapieansprechen/ Therapieversagen bringen, um unwirksame Therapien mit potenziellen Nebenwirkungen und eventuell hohen Kosten frühzeitig absetzen bzw. auf andere potenziell wirksamere Therapien umstellen zu können.</p> </div></p>