Medikamentöse Therapieregime für frühen Hormonrezeptor-positiven Brustkrebs

Jatros

26.12.2019

In der Therapie des frühen Hormonrezeptor(HR)-positiven Mammakarzinoms gab es in den vergangenen Jahren verschiedenste hochinteressante Erkenntnisse. Weltweit verbesserte sich insgesamt das Outcome von Patientinnen mit frühen Stadien des Mammakarzinoms, nicht nur der Zulassung neuer Therapien geschuldet, sondern insbesondere auch den Verbesserungen von Screening-Programmen sowie verbesserter interdisziplinärer Versorgung. Glücklicherweise können Therapien heutzutage zudem mit weniger Nebenwirkungen verabreicht werden, als dies noch vor wenigen Dekaden der Fall war. Auch wenn weltweit unglücklicherweise teils beträchtliche Unterschiede im Zugang zu potenten Therapien bestehen, so kann doch ein allgemein akzeptierter Standard zur Therapie des frühen HR-positiven Brustkrebses formuliert werden. Einen ebensolchen ohne den Anspruch auf Vollständigkeit in Form eines pointierten Über- und Ausblicks auf die Therapie von HR-positivem frühem Brustkrebs darzustellen ist Ziel dieses kurzen Artikels. <hr /> Die Zielsetzung einer geteilten Entscheidungsfindung von Lokal- und Systemtherapeuten – beispielsweise in Tumorboards – spielt für die Therapie des HR-positiven frühen Brustkrebses eine herausragende Rolle. Dies ist insbesondere in der Planung der postoperativen, sprich adjuvanten Behandlung der Fall. Hierbei kann der Standard einer adjuvanten, mindestens fünfjährigen endokrinen Therapie mit Tamoxifen im prämenopausalen und Aromatasehemmer im postmenopausalen Setting als gegeben betrachtet werden. Auf das &bdquo;disease-free survival“ (DFS) bezogene positive Ergebnisse von klinischen Studien, die Verlängerungen dieser Therapie testeten – wie beispielsweise MA.17 (5 Jahre Letrozol zusätzlich, HR: 0,57)1, NSABP-B33 (5 Jahre Exemestan zusätzlich, HR: 0,68)2 oder ABCSG-6a (3 Jahre Letrozol zusätzlich, HR: 0,62)3 – lassen jedoch Spielraum für Verlängerungen dieser Therapien auf bis zu 10 Jahre, je nach individuellem Rezidivrisiko (beispielsweise nodaler Status, genetische Belastung) und Biologie der Erkrankung (z. B. Grading, Proliferation). In San Antonio 2017 präsentierte Daten aus der ABCSG-16-Studie legen allerdings nahe, dass diese Entscheidung aufgrund gestiegener Frakturraten im 5-jährigen Zusatzbehandlungsarm mit Anastrozol gegenüber lediglich zweijähriger Verlängerung der initial rund fünfjährigen endokrinen Therapie nicht auf die leichte Schulter genommen werden sollte (absolut +1,6 % Frakturrisiko [HR: 1,353] bei nicht signifikantem Unterschied im DFS). Zudem sollte diese Entscheidung nach objektiven Kriterien wie etwa der individuellen Verträglichkeit der Therapie in den ersten Jahren oder der Knochendichte sowie nach dem Miteinbeziehen subjektiver Erwartungen und Sorgen der Patientinnen und Patienten getroffen werden. Im prämenopausalen Setting sollte analog zu Ergebnissen der SOFT4- und TEXT5- Studien jedenfalls die adjuvante ovarielle Suppression mit jungen Patientinnen besprochen werden, da sich aus dieser ein weiterer Überlebensvorteil für dieses Patientenkollektiv ableiten lässt. Erneut müssen hierbei höchstpersönliche Themen wie vorhandener oder abgeschlossener Kinderwunsch und weitere Bedenken der Patientinnen berücksichtigt werden. <h2>Einsatz von Multigenpanels</h2> Ob auch eine (neo-)adjuvante zytostatische Chemotherapie für die Betroffenen infrage kommt, ist ebenfalls eine nach mehreren Kriterien und zum Teil auch sehr subjektiv zu treffende Entscheidung. Zwar zeigen Daten von Multigenpanel- Studien wie TAILOR-X6, welche das Rezidivrisiko aufgrund genetischer Prädisposition abzuschätzen versuchten, dass vielen Patientinnen Chemotherapie erspart werden kann, da selbst bei intermediärem Risikoprofil jene Patientinnen, welche Chemotherapie erhielten, nicht signifikant besser performten. Allerdings handelt es sich auch hier um einen Leitfaden, der nicht &bdquo;eins zu eins“ ohne Berücksichtigung weiterer objektiver und subjektiver Kriterien umgesetzt werden sollte, sondern in enger Absprache mit allen Behandlern und nicht zuletzt den Betroffenen. Generell sollten Multigenpanels aufgrund der diversen positiven Studien als Standardinstrument bei Patientinnen mit klinisch intermediärem oder hohem Rezidivrisiko eingesetzt werden und als Entscheidungshilfe Betroffenen auf keinen Fall vorenthalten werden. Die Auswahl des zu verwendenden Multigenpanels kann den Ergebnissen aus TransATAC7 folgend aus allen in dieser Studie geprüften Panels erfolgen, da sie gegenüber der rein klinischen Risikoabschätzung (berechnet aus nodalem Status, Tumorgröße, Grading, Alter und endokriner Therapie) mehr prognostische Information liefern (OncotypeDx, PAM50, Endopredict). <h2>(Neo)adjuvante Chemotherapie</h2> Für die Wahl der Chemotherapie – sofern indiziert – muss eine dreiwöchentlich wiederholte, gesamt bis zu 24 Wochen dauernde und aus bis zu 8 Zyklen bestehende Chemotherapie mit Anthrazyklin- und Taxan-haltigen Schemata, entweder aufeinander folgend oder in Kombination, als Standard beim Hormonrezeptor- positiven Brustkrebs angesehen werden. Metaanalysen schätzen den Benefit bezogen auf das Gesamtüberleben durch eine derartige zytostatische Behandlung auf etwa ein Drittel Risikoreduktion.8 Das Einsparen von Anthrazyklintherapie kann für Betroffene in schlechtem körperlichem Zustand oder mit kardialer Anamnese in Betracht gezogen werden, da das Vermeiden dieser Medikamentenklasse das Gesamtüberleben nicht negativ zu beeinflussen scheint. Bei dem zunehmend exzellenten Outcome stellt sich bei der Durchführung der Chemotherapie generell immer häufiger die Frage nach einer möglichen Deeskalation.9 Aufgrund mangelnder Daten sollte jedoch vorerst an den etablierten Schemata festgehalten werden. Die Durchführung dosisdichter, sprich in kürzeren Therapieintervallen als drei Wochen bzw. sequenziell in voller Dosis statt kombiniert in verringerter Dosis verabreichter zytostatischer Chemotherapie, wird seit Jahren insbesondere für Krankheitsfälle mit nodalem Befall diskutiert und könnte an Bedeutung gewinnen, da eine rezente Metaanalyse für diese eine moderate Verringerung des 10-Jahres Rezidivrisikos zeigte.10 Letztlich wird in naher Zukunft, nach Bekanntwerden von Daten aus Studien, die den adjuvanten Einsatz von CDK4/6-Inhibitoren prüfen (Palbociclib/ PALLAS, Ribociclib/NATALEE, Abemaciclib/ MonarchE), zu bewerten sein, welche Rolle diese in der palliativen Situation etablierte Medikamentenklasse in der Behandlung des frühen HR-positiven Mammakarzinoms spielen wird. <h2>Einsatz von BPA</h2> Die Verabreichung von &bdquo;bone-protecting agents“ wie Bisphosphonaten und dem monoklonalen Antikörper Denosumab adjuvant kann, wie beispielsweise in Metaanalysen oder in Ergebnissen aus ABCSG-1811, sowohl Rezidiv- als auch Frakturraten verringern und sollte insbesondere bei älteren Patientinnen mit bereits erniedrigter Knochendichte in Betracht gezogen werden. <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Zusammenfassend steht den Behandlerinnen und Behandlern zur Therapiefindung des HR-positiven frühen Mammakarzinoms heutzutage eine große Anzahl an klinischen Studiendaten und auf diesen beruhender Richtlinien internationaler onkologischer Gesellschaften zur Verfügung.12 Auf die Bedürfnisse, Sorgen und Ängste der Patientinnen einzugehen und schließlich eine in vielen Fällen individuelle Behandlung festzulegen kann jedoch auch in Zeiten einer derartigen Fülle von Information nur im Rahmen optimaler interdisziplinärer und persönlicher Betreuung erfolgen. </div> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Goss PE et al.: Extending aromatase-inhibitor adjuvant therapy to 10 years. N Engl J Med 2016; 375(3): 209-19 2 Mamounas EP et al.: Benefit from exemestane as extended adjuvant therapy after 5 years of adjuvant tamoxifen: intention-to-treat analysis of the National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project B-33 trial. J Clin Oncol 2008; 26(12): 1965-71 3 Jakesz R et al.: Extended adjuvant therapy with anastrozole among postmenopausal breast cancer patients: results from the randomized Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 6a. J Natl Cancer Inst 2007; 99(24): 1845-53 4 Francis PA et al.: Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2015; 372(5): 436-46 5 Pagani O et al.: Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2014; 371(2): 107-18 6 Sparano JA et al.: Adjuvant chemotherapy guided by a 21-gene expression assay in breast cancer. N Engl J Med 2018; 379(2): 111-21 7 Sestak I et al.: Comparison of the performance of 6 prognostic signatures for estrogen receptorpositive breast cancer: a secondary analysis of a randomized clinical trial. JAMA Oncol 2018; 4(4): 545-53 8 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative G et al.: Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet 2012; 379(9814): 432-44 9 Curigliano G et al.: De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2017. Ann Oncol 2017; 28(8): 1700-12 10 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative G.: Increasing the dose intensity of chemotherapy by more frequent administration or sequential scheduling: a patient-level meta-analysis of 37 298 women with early breast cancer in 26 randomised trials. Lancet 2019; 393(10179): 1440-52 11 Gnant M et al.: Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 386(9992): 433-43 12 Cardoso F et al.: Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019; 30(10): 1674 </div>

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