Langsame, aber beständige Fortschritte

Nicht alle der 2025 präsentierten Studien zur Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms fielen positiv aus. Einige Daten weisen jedoch auch in schwierig zubehandelnden Gruppen auf hohes Potenzial hin.

Operation im primären Setting: TRUST vergleicht PCS vs. ICS

Nach der Erstdiagnose eines Ovarialkarzinoms (OC) im Stadium III/IV gelangen in der Erstlinie Operation und Chemotherapie gefolgt von einer Erhaltungstherapie zur Anwendung. Der primär zytoreduktive Eingriff (PCS) stellt gegenüber der neoadjuvanten Chemotherapie mit anschliessender Operation (ICS) traditionell den bevorzugten Ansatz dar, jedoch wurden die beiden Strategien immer wieder gegeneinander abgewogen.

Die Phase-III-Studie TRUST verglich PCS mit ICS, wobei sich hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS; primärer Endpunkt) kein Unterschied fand.¹ Das progressionsfreie Überleben (PFS) war nach der PCS allerdings verlängert (HR: 0,80; p=0,007). Patient:innen im FIGO-Stadium III sowie jene nach kompletter makroskopischer Resektion profitierten hinsichtlich PFS und OS am meisten von der PCS.

Allerdings verursacht die PCS natürlich einen vergleichsweise höheren operativen Aufwand und eine höhere Morbidität als die ICS.

Medikamentöse Therapie im primären Setting

ICON8B, KEYLYNK-001 & FIRST

Die Studie ICON8B verglich bei Hochrisikopatient:innen eine wöchentlich verabreichte dosisdichte Chemotherapie plus Bevacizumab mit einer dreiwöchentlichen Chemotherapie plus Bevacizumab. Am ESMO-Kongress 2025 präsentierten Clamp et al. die finale OS-Analyse, die einen signifikanten Unterschied zugunsten des dosisdichten Regimes im Ausmass von 10,2 Monaten ergab (49,8 vs. 39,6 Monate; HR: 0,79; p=0,010).²

Die Studie FIRST evaluierte Dostarlimab und Niraparib bei Hochrisikopatient:innen.⁴ Die Kombination Carboplatin/Paclitaxel wurde mit oder ohne Bevacizumab verabreicht; im Prüfarm erhielten die Patient:innen zusätzlich Dostarlimab. Die Maintenance bestand aus Niraparib mit oder ohne Dostarlimab±Bevacizumab.

In der ITT-Population bewirkte Dostarlimab plus Niraparib eine PFS-Verlängerung (HR: 0,85; p=0,0351), nicht jedoch in der PD-L1-positiven Gruppe. Das OS unterschied sich in der ITT-Population nicht.

Dagegen konnte in der Studie KEYLYNK-001 das PFS durch die Zugabe von Pembrolizumab zur Chemotherapie nicht verlängert werden.³

DUO-O

In der DUO-O-Studie wurde eine Therapie mit Durvalumab plus Paclitaxel/Carboplatin und Bevacizumab gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Durvalumab, Bevacizumab and Olaparib geprüft.⁵

Laut finaler OS-Analyse war DUO-O ähnlich wie FIRST im Hinblick auf das PFS positiv, während im Vergleich zu Arm 2 (identes Induktionsschema plus Durvalumab/Bevacizumab-Erhaltung) und Arm 1 (Chemotherapie plus Bevacizumab gefolgt von Bevacizumab) kein OS-Vorteil resultierte. Dies traf gleichermassen auf die ITT-Population wie die HRD-positiven und HRD-negativen Gruppen zu.

Alle diese Ergebnisse stellen die Rolle der Anti-PD-(L)1-Therapie im primären Setting infrage. Die Patient:innenselektion ist im Zusammenhang mit Immuncheckpoint-Inhibitoren ein grosses Thema, da ein Benefit in manchen Subgruppen erwartet werden kann. Deren Identifikation setzt jedoch weitere Daten voraus.

Platinsensitives/-geeignetes Rezidiv: PICOLLO

Die einarmige Phase-II-Studie PICOLLO untersuchte das FRα-gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Mirvetuximab Soravtansin beim FRα-positiven, platinsensitiven OC nach ≥2 platinhaltigen Schemata.⁶ Bei Vorliegen einer BRCA-Mutation musste zuvor eine PARP-Inhibitor-Therapie zum Einsatz gekommen sein. Tatsächlich hatten 75% der in die Studie eingeschlossenen Patient:innen unter einer PARP-Inhibition eine Progression entwickelt.

Die Gesamtansprechrate (ORR), die den primären Endpunkt bildete, lag in der Gesamtpopulation bei 51,9%. Unabhängig vom HRD(homologe Rekombinationsdefizienz)-Status und einer vorangegangenen Progression unter PARP-Inhibitor-Therapie wurden ähnliche ORR dokumentiert. Dies ist wichtig, da Kreuzresistenzen zwischen PARP-Inhibitoren und Platin auftreten können, wie die PAOLA-1-Studie gezeigt hat.⁷

PICOLLO eröffnet somit ein neues «window of opportunity» für Mirvetuximab Soravtansin, wenngleich noch weitere Evidenz generiert werden muss, insbesondere in Phase-III-Studien.

Ergebnisse beim platinresistentenOC

Eindeutig positive Effekte einer Therapieeskalation fanden sich in den Studien KEYNOTE-B96 und ROSELLA, die im platinresistenten Setting durchgeführt wurden.

KEYNOTE-B96

KEYNOTE-B96 verglich Pembrolizumab plus Paclitaxel mit Placebo plus Chemotherapie±Bevacizumab nach Progression innerhalb von sechs Monaten nach der letzten Gabe der platinbasierten Chemotherapie.⁸ Zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse zeigte die Kombination statistisch signifikante PFS-Benefits bei CPS ≥1 (HR: 0,75) und in der ITT-Population (HR: 0,73). Das mediane OS war unter der Pembrolizumab-basierten Therapie in der Gruppe mit CPS ≥1 um vier Monate verlängert (HR: 0,76; p=0,0053).

ROSELLA

Der selektive Glukokortikoidrezeptorantagonist Relacorilant wurde in der ROSELLA-Studie in Kombination mit Nab-Paclitaxel getestet.⁹ Verglichen mit Nab-Paclitaxel alleine fanden sich Verlängerungen von PFS (HR: 0,70; p=0,0076) und OS (HR: 0,69; p=0,0121). Relacorilant ist eine vielversprechende Substanz, allerdings sind Antworten auf die Frage nötig, wie sie nach ihrer Einführung in die bestehenden Algorithmen integriert werden soll.

Dies gilt speziell im Hinblick auf Mirvetuximab Soravtansin, das in der Studie MIRASOL beim platinresistenten OC untersucht wurde. Gemäss der PFS2-Analyse der MIRASOL-Studie bewirkte das ADC gegenüber der Chemotherapie nach Wahl einen anhaltenden PFS-Benefit (11,0 vs. 7,6 Monate; HR: 0,59).¹⁰

REJOICE-Ovarian01

Ein neues ADC ist Raludotatug Deruxtecan, das am Glykoprotein CDH6 ansetzt. Die Phase-II-Dosisoptimierungsstudie REJOICE-Ovarian01 erbrachte bei platinresistenten Patient:innen speziell unter der 5,6mg/kg-Dosis ein klinisch relevantes Ansprechen auf Raludotatug Deruxtecan.¹¹ Diese in einer schwierig zu behandelnden Population erzielten Ergebnisse sind als vielversprechend einzustufen, allerdings steht ihre Bestätigung im Phase-III-Setting noch aus.

Literatur: