Kombinierte AR/AKT-Blockade bei PTEN-defizienten Tumoren wirksam

Bei etwa 40–50% der Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) liegt ein Verlust der AKT-Phosphatase PTEN vor. Die Phase-III-Studie IPATential150 zeigt eine Verbesserung der Prognose unter Therapie mit Ipatasertib.

Der Verlust von PTEN ist beim mCRPC assoziiert mit einer schlechten Prognose und einer reduzierten Wirksamkeit der Androgenrezeptor (AR)-Blockade. In einer Phase-II-Studie wurde eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) durch die doppelte Blockade von AR und PI3K/AKT, insbesondere bei Patienten mit PTEN-defizienten Tumoren, gesehen. Die placebokontrollierte Phase-III-Studie IPATential150 untersuchte daraufhin die Wirksamkeit und Sicherheit von Ipatasertib plus Abirateron/Prednison bei therapienaiven mCRPC-Patienten mit asymptomatischer oder mild symptomatischer Erkrankung. Stratifiziert wurde u.a. nach immunhistochemisch nachgewiesenem PTEN-Status. In die Studie wurden 1101 Patienten eingeschlossen, von denen 521 Patienten einen PTEN-negativen Tumor aufwiesen. Insgesamt waren die Patientencharakteristiken gut ausgewogen, mit einem medianen Alter von 70 Jahren, einer vorangegangenen Taxantherapie in 18% und mehrheitlich alleinigen Knochenmetastasen in 82–85% der Fälle. Innerhalb der PTEN-negativen Population wurde eine signifikante Verlängerung des radiologischen PFS (rPFS) durch Zugabe von Ipatasertib zu Abirateron beobachtet (HR: 0,77; 95% CI: 0,61–0,98; p=0,0335). Das mediane rPFS betrug 18,5 versus 16,5 Monate. Für die ITT-Population wurde ein Median von 19,2 versus 16,6 Monate festgestellt mit einer Hazard Ratio von 0,84 (95% CI: 0,71–0,99) und einem p-Wert von 0,0431, der die statistische Signifikanz nicht erreichte. Die Ansprechrate lag bei 62% versus 39% für Patienten der PTEN-negativen Population und bei 61% versus 44% in der ITT-Population. Die Dauer der Remissionen betrug 17,7 versus 13,9 Monate bzw. 15,9 versus 16,2 Monate. Das Gesamtüberleben war zwischen den Studienarmen in beiden Populationen nicht verschieden.
Bei insgesamt 208 Patienten wurde eine PTEN-Defizienz mittels NGS („next generation sequencing“) identifiziert. In dieser genaueren definierten Population wurde eine Risikoreduktion für einen radiologischen Progress um 35% beobachtet (HR: 0,65; 95% CI: 0,45–0,95; p=0,0206). Im Median lebten die Patienten 19,1 versus 14,2 Monate ohne Tumorprogression.
Nebenwirkungen Grad 3/4 traten bei 70,1% versus 39,0% der Patienten auf, klinisch relevante Nebenwirkungen bei 39,6% versus 22,7% der Patienten. 21,1% versus 5,1% der Patienten brachen die Therapie mit Ipatasertib bzw. Placebo aufgrund von Nebenwirkungen ab, bei 39,9% versus 6,2% wurde die Dosis von Ipatasertib bzw. Placebo aufgrund von Nebenwirkungen reduziert. Abirateron wurde bei 8% versus 4% der Patienten aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt.

Fazit:
Die kombinierte Blockade des Androgenrezeptors und des PI3K/AKT-Signalwegs durch Abirateron und Ipatasertib verbessert den Therapieerfolg gegenüber der alleinigen AR-Blockade bei Patienten mit PTEN-defizientem mCRPC. Die erhöhte Toxizität der Kombination könnte möglicherweise durch die Prophylaxe von Diarrhoe und kutanen Nebenwirkungen abgemildert werden.