Klinisch relevante Fragestellungen werden heiß diskutiert

Jatros

06.04.2017

Anfang 2014 fand zum ersten Mal durch Kooperation von Universimed mit der ABCSG ein Post-SABCS-Meeting statt. Während die Veranstaltung initial als Pilotprojekt angedacht war, hat sie sich inzwischen als „jour fixe“ etabliert, der in diesem Jahr am 13. Jänner bereits zum vierten Mal abgehalten wurde. Wie immer fand im Anschluss an die Vorträge der Rapporteure eine spannende Diskussion zu speziellen Themenschwerpunkten aus den präsentierten Inhalten statt. <hr /> <h2>TIL – Relevanz in der klinischen Praxis?</h2> M. Gnant: Würden Sie die Angabe der Dichte der tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) im pathologischen Befund für sinnvoll halten? Welche therapeutischen Konsequenzen würde diese Angabe implizieren? M. Fridrik: Die Rolle der TIL wurde vor vielen Jahren bei den follikulären Lymphomen heftig diskutiert. Mit der Einführung von Rituximab jedoch war das Thema plötzlich nicht mehr relevant. Bezüglich der Checkpointinhibitoren (CPI) wissen wir noch nicht, ob TIL wieder an Bedeutung gewinnen. Z. Bago-Horvath: Im Tumorboard diskutieren wir manchmal anhand der Biopsie, in welchen Fällen TIL besonders prädominant sind, d.h., wir machen erste Einschätzungen, wie effektiv eine Immuntherapie sein könnte. Der Anteil an TIL hat aber auch bei uns noch keine therapeutische Konsequenz. C. Singer: In Zeiten immer knapper werdender Ressourcen sollten wir vom Pathologen nur etwas fordern, was echte therapeutische Konsequenzen hat, und diese sehe ich jetzt nicht. M. Gnant: Wenngleich ich nicht der Meinung bin, dass die CPI bald Einzug in die Therapie von Brustkrebs (BC) finden – wären TIL nicht geeignet, um als Diskriminator für die Auswahl für Studien mit CPI zu fungieren? S. Gampenrieder: Für Immuntherapiestudien definitiv. Ich würde die Selektion für Studien mit CPI nicht primär auf Patienten beschränken, bei denen eine hohe Zahl an TIL vorliegt, aber es muss nachgewiesen werden, ob tatsächlich ein prädiktiver Wert damit assoziiert ist. Meines Erachtens sind TIL der vielversprechendste Marker für das Ansprechen auf eine Immuntherapie, also noch vielversprechender als die PD-L1-Expression. Fazit: Gegenwärtig haben TIL keine Relevanz in der klinischen Praxis. <h2>Stellenwert multigenomischer Assays</h2> M. Gnant: Sehen Sie eine Indikation zum Einsatz multigenomischer Assays beim tripelnegativen (TNBC) und HER2-positiven BC? F. Fitzal: Insbesondere bei diesen BCEntitäten, wo ohnedies eine Chemotherapie (CTx) erforderlich ist, sehe ich den Einsatz von multigenomischen Assays als nicht gerechtfertigt. Die Frage von Prof. Gnant ans Publikum: &bdquo;Wer von Ihnen verwendet routinemäßig grundsätzlich multigenomische Assays?“ wurde nur von wenigen Teilnehmern positiv beantwortet. M. Gnant: Das sind im internationalen Vergleich noch relativ wenige. Man kann immer wieder nur darauf hinweisen, dass solche Tests nicht als &bdquo;decision maker“, sondern als einer von vielen Faktoren betrachtet werden sollten, die in der Abwägung pro oder kontra CTx oder verlängerte adjuvante antihormonelle Therapie eine Zusatzinfo liefern können. <h2>Rolle genetischer Assays bei luminalen Tumoren</h2> M. Gnant: Welche prognostische Gensignatur würden Sie im klinischen Alltag bei Patientinnen mit luminalem BC einsetzen? M. Fitzal: Ich würde diese Tests als prognostische Hilfestellung verwenden. Wie aus den Präsentationen in San Antonio hervorgeht, weisen offenbar der PAM50 und der EndoPredict die beste Validität auf: Sie sind bei den luminalen BC besonders aussagekräftig, da sie eine hohe Zahl an tumorrelevanten Östrogenen berücksichtigen. M. Gnant: Nicht zuletzt auch durch die zahlreichen österreichischen Beiträge zu diesem Thema hat sich herauskristallisiert, dass insbesondere zur Frage der Langzeitprognose, d.h. zwischen 6 und =10 Jahren nach Diagnose, die Zweit- und Drittgenerationsassays den sehr stark auf Proliferation aufbauenden Assays überlegen sind. Was ebenfalls relevant ist zu betonen: Die meisten Informationen, die wir gewinnen können, sind prognostisch, nur wenige sind prädiktiv. <h2>Antihormonelle Therapie im neoadjuvanten Setting</h2> In der Studie NSBAP B-521 konnte durch die Addition eines Aromataseinhibitors (AI) zu Trastuzumab + Pertuzumab + CTx bei HR- und HER2-positiven BC-Patientinnen im neoadjuvanten Setting kein signifikanter Benefit hinsichtlich des Erreichens einer pCR erzielt werden. M. Gnant: Welchen Stellenwert hat die Studie NSABP B-521 für unseren klinischen Alltag? Gibt es HR- und HER2-positive Patientinnen, die von einer zusätzlichen Hormontherapie in der Kombination mit der CTx in der neoadjuvanten Situation profitieren? G. Steger: Das ist eine wichtige Frage, die aber leider nicht eindeutig beantwortet werden kann, denn auch in dieser Studie konnte durch die zusätzliche Gabe einer Hormontherapie nur ein tendenzieller und nicht signifikanter Benefit nachgewiesen werden. Wir kennen auch keinen zusätzlichen Parameter, der uns helfen könnte, diesbezüglich eine Entscheidung zu treffen. A priori aufgrund dieser Studie diesen Patientinnen zusätzlich die antihormonelle Therapie in der neoadjuvanten Situation anzubieten halte ich aus logistischen und finanziellen Gründen für nicht gerechtfertigt. M. Balic: Die Daten sind ziemlich klar, daher sehe ich auch keine Indikation für die zusätzliche Gabe der Hormontherapie. HR-positive Patientinnen erhalten ohnedies nach der Operation eine antihormonelle Therapie. <h2>PERTAIN: Zugabe von Pertuzumab in der adjuvanten Situation</h2> In der noch laufenden Phase-II-Studie PERTAIN (NCT01491737) wird der Zusatz von Pertuzumab zu Trastuzumab + AI vs. Trastuzumab + AI bei Patientinnen mit metastasiertem BC (MBC) im adjuvanten Setting untersucht. Gemäß den präliminären Ergebnissen führt die Zugabe von Pertuzumab zu einer signifikanten Reduktion des Risikos für eine Progression im Ausmaß von 35 % (HR: 0,65; p=0,007). Dieser Benefit zeigte sich auch in der Dauer der Response, die sich auf 27,1 vs. 15,1 Monate belief (p=0,02).2 M. Gnant: Beeinflussen die Ergebnisse der PERTAIN-Studie unseren klinischen Alltag? C. Singer: Im Gegensatz zur NSABP-Studie, die ich nicht für klinisch relevant halte, ist das schon eine Option für eine Subgruppe von HER2-positiven BCPatientinnen, die nicht &bdquo;chemofit“ sind, und PERTAIN stellt durchaus diesbezüglich eine Bestätigungsstudie dar. Somit handelt es sich um eine Strategie, die zwar keinen neuen Standard repräsentiert, aber unsere Möglichkeiten erweitert. (Anm.: Die Entscheidung für eine Induktions-CTx vor Initiierung des AI wurde durch den Prüfarzt evaluiert; in der Studie hatte gut die Hälfte der Patientinnen eine 18–24 Wochen dauernde CTx mit Docetaxel oder Paclitaxel vor Start der endokrinen Therapie [ET]). M. Bjelic: Mit den Ergebnissen dieser Studie haben wir jetzt die Bestätigung dafür, dass diese Strategie im klinischen Alltag durchführbar ist. <h2>Verlängerung der endokrinen Therapie</h2> Am SABCS-Meeting 2016 wurden drei Studien zur verlängerten ET präsentiert: Die Studie DATA3 zur 3- gegenüber der 6-jährigen Gabe von Anastrozol nach einer 2- bis 3-jährigen Tamoxifen(TAM)- Therapie, die Studie IDEAL4 zur 2,5- gegenüber der 5-jährigen Gabe von Letrozol (LET) nach einer 5 Jahre dauernden adjuvanten ET und die Studie NSABP B-425 zur 5-jährigen Einnahme von LET vs. Placebo nach einer 5 Jahre dauernden ET. In keiner dieser Studien konnte ein Benefit durch die verlängerte antihormonelle Therapie nachgewiesen werden. M. Gnant: Im Wesentlichen waren alle diese Studien negativ. Der rote Faden, der sich bislang durchzieht, besteht darin, dass offenbar die verlängerte adjuvante AI-Therapie nach einer TAM-Einnahme mit guten Hazard- Ratios einhergeht. Hingegen ist die Verlängerung der AI-Therapie nach einer erfolgten AI-Einnahme schwer interpretierbar. Die Ergebnisse von zwei Studien zu dieser Thematik sind noch ausständig: jene von SOLE (ABCSG 26: 5-jährige kontinuierliche vs. intermittierende Therapie mit LET in den Jahren 1–4, gefolgt von einer 12-monatigen Einnahme von Letrozol), die evtl. am diesjährigen ASCO-Kongress präsentiert werden, und jene von SALSA (ABCSG 16; 2- vs. 5-jährige Anastrozol-Gabe nach 5 Jahre dauernder ET), die evtl. am SABCS-Meeting 2017 präsentiert werden. Wie wird das im klinischen Alltag gehandhabt? F. Fitzal: Ich bin prinzipiell enttäuscht von den am SABCS-Meeting dazu präsentierten Daten, da ich immer davon ausgegangen bin: je länger, desto besser. Trotzdem ändern die Ergebnisse meinen klinischen Alltag nicht, da ja sehr wohl gezeigt worden ist, dass die HR-Patientinnen von einer 7- statt einer 5-jährigen Therapie profitieren. Ich habe es immer so gehalten, dass ich bei Hochrisikopatientinnen, v.a. bei nodalpositiven Patientinnen, wenn sie keine extremen Complianceprobleme aufgewiesen haben, die antihormonelle Therapie auf 7 Jahre ausgedehnt habe. 7 Jahre sind für mich immer der Cut-off gewesen und aus den Daten geht hervor, dass die Therapie auch nicht länger benötigt wird. C. Singer: Ich glaube, es handelt sich hierbei um einer sehr individuelle Entscheidung: Bei prämenopausalen Frauen, bei denen mit TAM gestartet wird, oder bei jenen, die einen AI nicht vertragen, ist es sicher eine Option, die Therapie auf 10 Jahre auszudehnen – unabhängig davon, ob ein Switch auf einen AI erfolgt bzw. TAM für 10 Jahre weitergegeben wird. Bei HR-Patientinnen, bei denen eine AI-Therapie initiiert wird und die keine Complianceprobleme aufweisen und die Therapie gut vertragen, würde ich so agieren, wie Prof. Fitzal es handhabt, d.h., ich würde den AI unter genauer Beobachtung der Knochendichte für 7 Jahre verabreichen. G. Steger: Die Frage ist auch, was konkret als Hochrisiko definiert wird. Hier könnte ein genomischer Assay hilfreich sein, um das Spätrezidivrisiko zu evaluieren. Ich halte es auch wie Prof. Fitzal, und die Studie SALSA wird zeigen, ob 7 Jahre ausreichend sind oder eine Verlängerung noch effektiver ist. Bei einem Luminal-B-Karzinom und einem positiven Lymphknoten(LK)-Status würde ich 7 Jahre auf jeden Fall als einen Standard bezeichnen. Z. Bago-Horvath: Ein wichtiger Aspekt aus pathologischer Sicht ist, dass keine Analyse des histologischen Subtyps (duktal vs. lobulär) vorgenommen worden ist. <h2>PIK3CA-Status – PIK4/6-Inhibition</h2> M. Gnant: Soll der PIK3CA-Mutationsstatus routinemäßig bestimmt werden? M. Fridrik: Zurzeit sehe ich keinen Grund dafür. D. Egle: Momentan nicht, aber es könnte dann interessant sein, wenn die PALLAS-Studie (ABCSG 42) positiv ausfällt: Evtl. kann eine Subgruppe identifiziert werden, die eine PIK3CA-Mutation aufweist und bei der Cyclin D nicht amplifiziert ist. Möglicherweise benötigen diese Patientinnen keinen PIK4/6- Inhibitor und der AI alleine ist auch ausreichend. Dann wäre dies eine Möglichkeit, bei diesen Patientinnen die therapieassoziierten Toxizitäten zu reduzieren. <h2>&bdquo;Scalp cooling“ als Alopezieprophylaxe</h2> In der SCALP(Scalp Cooling Alopecia and Prevention)-Studie wird der Effekt eines speziellen Kühlsystems zur Prävention einer Alopezie bei 235 Brustkrebspatientinnen untersucht, die eine Anthrazyklin- oder Taxan-basierte CTx für =4 Zyklen erhalten. Die Patientinnen wurden im 2:1-Design randomisiert und eine erste Interimsanalyse zur Effektivität des Systems wurde am SABCS-Meeting präsentiert. Immerhin konnte bei 50,5 % der Patientinnen, die zur Durchführung der Kühlung randomisiert worden waren, ein Erhalt der Haare erreicht werden (p<0,0001).6 M. Gnant: &bdquo;Scalp cooling“ als fixer Bestandteil unter CTx: Sind die Daten gut genug? M. Fridrik: Ich bin davon überzeugt, dass diese Thematik auf uns zukommen wird, allerdings wird damit auf Ebene der personellen Ressourcen auch eine enorme Herausforderung verbunden sein. G. Steger: Ja, die Daten sind gut genug, denn die Vermeidung der Alopezie ist ein &bdquo;Stiefkind“, wie es in den 1980er-Jahren die Antiemese war. Die hämatologischen Nebenwirkungen waren damals immer im Vordergrund. Mittlerweile sind beide Toxizitäten gut beherrschbar – übrig geblieben ist die Alopezie, die de facto ein psychologisches Problem darstellt, das von den Patientinnen als sehr belastend erlebt wird. Dass bei 50 % laut Studienergebnissen die Haare erhalten bleiben, wirkt sich natürlich in Hinsicht auf das Selbstbild und das Wohlbefinden sehr positiv aus. In Summe kann ich auch basierend auf den Erfahrungen aus unserer offenen Phase-II-Studie zu dieser Methode von einem guten Kosten-Nutzen-Benefit berichten. Die Durchführung von &bdquo;scalp cooling“ ist fachlich gerechtfertigt, aber äußerst personalintensiv. Das Prozedere dauert lange: Man muss vorkühlen, während der Infusion kühlen und nachkühlen. Zudem muss das System von der Study Nurse 15–20 Minuten angepasst werden, damit es genau sitzt. Die Durchführung ist eine Finanzierungsfrage: Das bezieht sich weniger auf die Kosten der Geräte als auf das erforderliche Personal. Bei 10–12 Patientinnen, die gleichzeitig behandelt werden, benötigt man ungefähr 2 Schwestern, die sich nur darum kümmern. M. Gnant: Wir können nicht akzeptieren, dass wir das System nicht anbieten können. So herausfordernd es ist, müssen wir den mühsamen Weg gehen und für die Umsetzbarkeit kämpfen. G. Steger: ich sehe hier auch die Rolle der Patientenorganisationen wie Europa Donna und habe diesbezüglich auch schon &bdquo;meine Fühler ausgestreckt“. Ich glaube, hier ist es notwendig, dass von Patientenseite Druck auf die Geldgeber ausgeübt wird. Es handelt sich um eine seit Jahrzehnten angestrebte und jetzt offenbar lösbare Thematik und der Benefit für die Patienten sollte nicht unterschätzt werden. A. Schratter-Sehn: Diese Strategie wäre auch für die Strahlentherapie interessant, denn der stärkste Sensibilisator ist der Sauerstoff und wenn wir bei der Schädel-/Hirnbestrahlung die Scalp-Versorgung durch Kühlung ausschalten können, könnten wir dem Patienten Haare erhalten. G. Steger: Als einziger Kritikpunkt ist die Frage zu erwähnen, ob die Methode das Risiko für die Entwicklung von Kopfhautmetastasen erhöht. Bislang gibt es keine Hinweise darauf, Langzeitdaten dazu fehlen noch. M. Gnant: Würden Sie in der Zukunft bei Frauen mit positiver Familienanamnese und negativem BRCA1/2-Status die Testung auf weitere &bdquo;High risk“- Gene gemäß den NCCN-Guidelines7 empfehlen? C. Singer: Diese Frage kann ich mit einem ganz klaren Ja beantworten: Technisch ist die Bestimmung überhaupt kein Problem. Das muss auch dem Hauptverband kommuniziert werden. Es gibt inzwischen Panels von 26–30 Genen, von denen zumindest 4 relevant sind, wenn eine Mutation vorliegt. Wir wissen, dass bei den davon betroffenen Patientinnen eine bilaterale Mastektomie zu einem Benefit führt. Wichtig ist zu betonen, dass ich hier von der gesunden Frau spreche, die eine prädiktive Testung durchführen lassen möchte. Davon zu unterscheiden ist die bereits an einem tripelnegativen Mammakarzinom (TNBC) erkrankte Patientin, bei der die Testung auf BRCA1/2 zunehmend eine klinische Implikation mit sich bringt. <h2>Sentinellymphknotenbiopsie: wann?</h2> In der Studie GANEA 2 wurde die alleinige Bestimmung des LK-Status mittels ultraschallgelenkter Feinnadelbiopsie vor der neoadjuvanten CTx (NCT) untersucht. Die Sentinel-LK-Biopsie (SNB) erfolgte erst im Zuge der Operation (OP). Bei den 432 Patientinnen ohne Nachweis eines klinischen LK-Befalls und mit negativem SNB-Befund lag die Rate des krankheitsfreien Überlebens nach 3 Jahren bei 94,8 % , die 3-Jahres-OS-Rate bei 98,7 % . Bei 134 Patientinnen war das SNB-Ergebnis positiv und sie wurden somit einer axillären Dissektion zugeführt. Die Autoren konkludierten, dass diese Vorgehensweise sicher ist und durch die Durchführung der SNB erst im Rahmen der OP vielen Patientinnen eine Axilladissektion erspart bleiben kann.8 M. Gnant: Ist für Sie die Evidenz ausreichend, um bei cN0-Status auf eine SNB vor der neoadjuvanten CTx (NCT) zu verzichten? F. Fitzal: Die NCT führen wir durch, um weniger umfassend operieren zu müssen, aber auch, um eine axilläre Dissektion zu vermeiden. Wenn ich die SNB vor der NCT durchführe und der LK ist positiv, kann ich die axilläre Dissektion im Zuge der OP nicht mehr vermeiden, sodass sich für mich die Frage stellt: Wozu mache ich die SNB überhaupt vorher? Es sind gute Studien zu Ultraschalluntersuchungen durchgeführt worden, aus denen hervorgeht, dass die Sonografie zwecks Staging vor der NCT eine exzellente Untersuchungsmethode ist, ein Ultraschallgerät ist überall vor Ort und sollte Standard sein. M. Gnant: Wie ist der Status quo in Bezug auf axilläre Strahlentherapie? A. Schratter-Sehn: Grundsätzlich gilt: so selten wir möglich und so oft wie notwendig. M. Gnant: Wenn beispielsweise in einem Arztbrief zum Thema Sentinel-LK steht, &bdquo;vor der OP positiv und bei OP negativ“: Ist das eine Indikation für die Strahlentherapie? A. Schratter-Sehn: Das stellt keine Indikation für eine Radiatio der Axilla dar, denn selbst wenn etwas tastbar war, heißt das noch nicht, dass es tumorös ist. Wir haben immer wieder reaktive LK, daran muss gedacht werden! M. Fridrik: DCIS-Patientinnen sind aus meiner Sicht jene, die am meisten übertherapiert werden – wie wird es hier mit der Strahlentherapie gehalten? A. Schratter-Sehn: Bei uns wird jedes DCIS genau besprochen. Bei Low-Grade- DCIS wird nicht nachbestrahlt: Erstens können wir keine prophylaktische Bestrahlung durchführen – die Patientin kann ein zweites oder drittes DCIS entwickeln, das mit dem initialen nicht in Zusammenhang steht. Zweitens bewirken wir möglicherweise durch die Radiatio- induzierten Fibrosierungen eine Maskierung der sonst sehr gut sichtbaren DCIS-Karzinome durch die Verkalkung. <h2>Everolimus + Fulvestrant: signifikante PFS-Verlängerung</h2> Everolimus (EVE) ist in Kombination mit Exemestan für postmenopausale Frauen mit HR-positiven, HER2-negativen, fortgeschrittenen MBC zugelassen.9 In der Studie PrECOG 0102 wurde Fulvestrant (FUL) + EVE vs. FUL + Placebo bei 130 AI-resistenten MBC-Patentinnen untersucht: Die Kombination führte zu einer signifikanten Überlegenheit im PFS vs. FUL-Monotherapie im Ausmaß von 10,4 Monaten vs. 5,1 Monate (p=0,02).10 M. Gnant: Ist Everolimus in Kombination mit Fulvestrant eine Therapieoption nach Versagen eines AI? G. Steger: Ja. Die Ergebnisse bestätigen dies nicht nur, sondern zeigen uns auch, dass wir mit diesem Konzept mehrere Substanzen verwenden können und diese Kombination für die Anwendung in der klinischen Routine geeignet ist. Quelle: 4. Post-SABCS, 13. Jänner 2017, Wien <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Rimawi MF et al; SABCS 2016: Abstract #S3-06 2 Alpino G et al: SABCS 2016; Abstract #S3-04 3 Tjan-Heijnen V et al: SABCS 2016; Abstract #S1-03 4 Blok EJ et al: SABCS 2016; Abstract #S1-04 5 Mamounas EP et al: SABCS 2016; Abstract #S1-04 6 Nangia JR et al: SABCS 2016; Abstract #5-02 7 NCCN-Guidelines Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian; Version 2.2017 8 Classe J-M et al: SABCS 2016; Abstract #S2-07 9 Fachinformation Everolimus, Stand: Juli 2016 10 Kornblum N et al: SABCS 2016; Abstract #S1-02 </div>

Klinisch relevante Fragestellungen werden heiß diskutiert

Erhaltungstherapie mit Atezolizumab nach adjuvanter Chemotherapie

Highlights zu Lymphomen

Aktualisierte Ergebnisse für Blinatumomab bei neu diagnostizierten Patienten

Klinisch relevante Fragestellungen werden heiß diskutiert

Das könnte Sie auch interessieren:

Erhaltungstherapie mit Atezolizumab nach adjuvanter Chemotherapie

Highlights zu Lymphomen

Aktualisierte Ergebnisse für Blinatumomab bei neu diagnostizierten Patienten

Captcha

Captcha