Akute myeloische Leukämie (AML)

Klar Schiff in der AML-Therapie

Leading Opinions

Autor:

PD Dr. med. Boris Schleiffenbaum

Hämatologie Klinik im Park, Zürich AndreasKlinik Cham, Hirslanden E-Mail: BorisEugen.Schleiffenbaum@hirslanden.ch

05.03.2020

Nach der Zulassung von insgesamt acht neuen Medikamenten in den letzten zwei Jahren schien alles möglich in der Therapie der AML. In diesem Jahr konzentrierten sich die an der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) gezeigten Arbeiten jedoch vor allem darauf, das Erreichte zu vertiefen und zu optimieren. <hr /> In den Bereichen Diagnostik, Klassifikation und Prognostik war aus meiner Sicht vor allem eine Arbeit beeindruckend, sowohl aufgrund der nahezu unglaublichen Menge der präsentierten Daten (598 Patienten mit AML, 706 mit myelodysplastischem Syndrom [MDS], klassifiziert nach WHO 2016; ca. 7000 Mutationsvarianten in 839 Genen, median 5 Mutationen/Patient, davon ca. 33 % mögliche «Driver»-Mutationen) als auch wegen der daraus gezogenen Schlüsse. Diese mündeten in einer Art neuen Mutations-/Expressions-Cluster-basierten AML/MDS-Klassifikation, erarbeitet in einem Privatlabor in München.1 Die Autoren konnten auch für jede der so definierten molekularen Subgruppen mit klinischen Daten in Form von Kaplan-Meier-Kurven das Gesamtüberleben (OS) zeigen. Eine Testung der Tauglichkeit und möglicher Vorteile dieser rein molekularen AML-/MDS-Klassifikation in der Prognose und ihres Werts für die Entscheidungen im klinischen Alltag im Vergleich mit der gängigen WHO(«World Health Organisation »)- und ELN(«European Leukemia-Net»)-Klassifikation wäre sehr interessant. Absolut umwerfend ist dabei auch – bei aller Tiefe der Analytik – die in diesem Labor erreichte «turn-around time» (TAT) von 5–7 Tagen. Eine TAT (Zytogenetik, lokal mit zentralem Review; «next generation sequencing » [NGS], Foundation Medicine; «Fms like tyrosine kinase 3»[FLT3]-«Internal tandem duplication»[ITD]/«tyrosine kinase domain»[TKD], PCR, Invivoscribe) von weniger als 7 Tagen (ausser bei Patienten mit disseminierter intravasaler Koagulopathie [DIC]; Leukostase; akuter Promyelozyten-Leukämie [APL]; Chlorom; ZNS-Befall) ist auch Voraussetzung für die Durchführbarkeit der amerikanischen AML-Metastudie Beat für Patienten >60 Jahre mit einer neu diagnostizierten AML. Der Patient wird nach Diagnosestellung zentral in eine seinem molekularen Profil (dominanter Klon, «variant allele fractions » [VAF] >0,2/0,3) entsprechenden Substudie eingeschlossen. Auch wenn die bisher vorliegenden Daten allenfalls nur hinweisend sind, so ist es doch ermutigend, dass das OS der Patienten in den Substudien deutlich länger war als das der Patienten in der Beat-Studie, für die keine Substudie gefunden werden konnte (p<0,0001).2 In diesem Zusammenhang sind Daten aus Deutschland von Bedeutung, die zeigen, dass eine Verzögerung des Beginns der Induktionstherapie (bis zu 15 Tage) nicht mit einer erhöhten Mortalität assoziiert ist.3 Sehr interessant war in diesem Jahr das Gewicht, das Arbeiten gegeben wurde, die sich mit der molekularen Genese myeloischer Neoplasien beschäftigten. So konnte ein Vortrag in der «Plenary Scientific Session» das Paradox der klonalen DNA(Cytosine-5)-Methyltransferase-3A-(DNMT3A)-Hämatopoese lösen: Die hämatopoetischen Stammzellen (HSC) der DNMT3A-Mutanten neigen zwar zur Inhibition der Differenzierung, zeigen mit zunehmendem Alter der Patienten aber gleichzeitig einen immer grösseren Anteil von mutierten Effektorzellen im peripheren Blut. Im Mikroenvironment eines gealterten Knochenmarks im Mäusemodell sind die HSC inflammatorischen Stressoren (hier «Macrophage colony stimulating factor» [M-CSF] und «Tumor necrosis factor α» [TNF-α]) ausgesetzt, auf die sie – relativ zu normalen HSC – mit verstärkter Differenzierung, verstärkter Proliferation und schliesslich Neigung zur Akquisition weiterer Mutationen reagieren.4 <h2>Mutationsspezifische Therapien</h2> Mit der Zulassung von Midostaurin und Gilteritinib durch die Food and Drug Administration (FDA) in den USA darf Midostaurin in Kombination mit «7+3» als «standard of care» in der Induktion, Konsolidation und Maintenance von Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter (mut) AML betrachtet werden, ebenso wie die Gilteritinib-Monotherapie in der Behandlung von Patienten mit einer FLT3-mut rezidivierten/refraktären (r/r) AML. Ähnliches darf von der Maintenance mit dem off-label verfügbaren Sorafenib nach allogener Stammzelltransplantation gesagt werden. Weitere Studien, die die potenteren Inhibitoren des mutierten FLT3 Quizartinib (NCT02668653), Crenolanib (NCT03258931) und Gilteritinib (HOVON 156 AML) in der Induktion/Konsolidation in Kombination mit «7+3» testen, rekrutieren ebenso noch wie eine Studie, die die Kombination von Gilteritinib mit Azacitidin (NCT02752035) in der Behandlung von AML-Patienten, für die eine Chemotherapie nicht infrage kommt, testet. Patienten mit der FLT3-ITD-Mutation und einem VAF >0,4 haben ebenso wie FLT3-ITD-mut Patienten mit weiteren Komutationen («Wilms-Tumor 1»[WT1]/ Nucleoporin 98[NUP98]-«Nuclear receptor binding SET-Domain 1»[NSD1]), dann unabhängig von der VAF, eine schlechte Prognose. Für die Hochrisikogruppe der FLT3- ITD-mut Patienten konnte nun gezeigt werden, dass die Zugabe des FLT3-Inhibitors Sorafenib zur Induktions-, Konsolidations- und Erhaltungstherapie bei den WT1-komutierten Patienten (p=0,002) zu einem erheblich längeren PFS führt, jedoch nicht bei den NUP98-NSD1-komutierten Patienten (p=0,91).5 Die Kombination des Isocitrat-Dehydrogenase( IDH2)-Inhibitors Enasidenib mit Azacitidin in der Behandlung von IDH2-mut De-novo-AML-Patienten, für die eine intensive Chemotherapie nicht infrage kam, führte ohne wesentliche Nebenwirkungen zu einer deutlich verbesserten Ansprechrate (Vollremission [CR]: 53%/12 % und ereignisfreies Überleben [EFS] 17,2/10,8 Monate), auch bei RAS-Kinasekomutierten Patienten, jedoch nicht zu einer Verlängerung des OS. Allerdings wurd bei 21 % der Patienten im Azacitidin-Monotherapie-Arm sekundär eine Enasidenib-Therapie durchgeführt.6 Auch die zweite Generation der mut-IDH1-Inhibitoren ist ausserordentlich wirksam als alleinige Therapie oder in Kombination mit Azacitidin in der Behandlung von Patienten mit einer r/r AML (Phase I: Gesamtansprechrate [ORR]: 41%/46 % , CR: 18%/12 % , bei 40 % der Patienten mit ORR: VAF <1 % , medianes OS: 8,7/12,1 Monate).7 <h2>Neue, global ansetzende Therapieformen</h2> In einer Phase-Ib/II-Studie wurden Patienten mit r/r und neu diagnostizierter (ND) AML mit einer Kombination des Apoptoseinduktors Venetoclax (200/400 mg) und einer Standard-Induktions-Konsolidations-Therapie (FLAG) mit ansprechendem Ergebnis behandelt (r/r/ND: CR/Cri [«complete remission with incomplete hematologic recovery»]: 70%/85 % , minimale Resterkrankung [MRD]: 50%/85 % , OS: 9,4 Monate/NR [«not reached»]), ohne dass aussergewöhnliche Nebenwirkungen auftraten (Neutrophilen-/Thrombozyten-Erholungszeit: 27/31 Tage; r/r/ND 30-d-Mortalität: 0%/0 % ; 60-d-Mortalität: 0%/11 % ).8 Interessant für zukünftige Studien könnte die Beobachtung sein, die bei Kindern mit einer r/r AML unter einer Venetoclax-Therapie (d1-28, 28d Zyklus) in Kombination mit Cytarabin/Idarubicin (ab Tag 8) gemacht wurde: Das Ansprechen auf Venetoclax alleine kann als Prädiktor für das Gesamtansprechen dienen.9 In einem immuntherapeutischen Ansatz wurde r/r AML-Patienten in einer Phase- Ib/II-Studie Flotetuzumab (DART-Protein CD123XCD3, 500 ng/kgKG/Tag) als Dauerinfusion gegeben, mit ansprechendem Erfolg (CR/CRi/CRi: 30 % , «response duration» [RD] bis zu 20 Monate). Interessanterweise ist ein Interferon(IFN)-γ-Expressionsprofil des Immuninfiltrats im Knochenmark, das mit einem Nichtansprechen auf Chemotherapie bzw. einem frühen Rezidiv der AML korreliert, gleichzeitig Marker für ein Ansprechen auf Flotetuzumab. Das gefürchtete «cytokine release syndrome» (CRS) konnte durch ein fein gestaffeltes «ramp-up» und den frühzeitigen Einsatz von Tocilizumab gut kontrolliert werden.10 Bei Patienten, für die eine intensive Chemotherapie nicht infrage kam, erwies sich die Kombination von Venetoclax mit einem hypomethylierendem Agens, Decitabin, selbst bei Hochrisikopatienten als sehr erfolgreich (CR/CRi/MRD-Negativität: ND AML 78%/17%/82 % ; ND sekundär (s) AML 33%/33%/43 % ; sAML 21 % /16 %/60 % ; r/r AML 12%/15%/60 % ). Mutationen in Nucleophosmin (NPM1), IDH1/2 und «runt-related transcription factor 1» (RUNX1) erwiesen sich dabei als prognostisch eher günstig, Mutationen im Tumorprotein (TP53), «additional sex combs-like 1» (ASXL1) und N/KRAS als ungünstig. Ein Teil der FLT3-mut Patienten wurde erfolgreich und wohl ohne vermehrte Nebenwirkungen zusätzlich mit einem FLT3-Inhibitor behandelt.11 Waren Patienten, oft mit Hochrisikoprofil (tAML, sAML, komplexe Zytogenetik; Mutationen in TP53, DNMT3A, N/KRAS, «ten-eleven translocation-2» [TET2], ASXL1) auf diese Therapie refraktär bzw. kam es zu einem Rezidiv, so war die Prognose ausserordentlich schlecht (Gesamt-OS: 15,1 Monate, r/r 2,4 Monate).12 Vielleicht wegweisend ist eine Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie, die Chemotherapie- frei die kombinierte Inhibition von «B-cell lymphoma 2» (BCL-2, Venetoclax, 600 mg/d po, «recommended phase 2 dose» [RP2D]) und «mouse double minute 2 homolog» (MDM2, Idasanutlin, 200 mg p. o. d1–5, RP2D, 28d Zyklus) in der Induktion von Apoptose bei r/r-AML Patienten nutzt (CR/CRp/Cri: 29 % [RP2D], mit 45 % MRD-Negativität).13 Für die Patientengruppe, die mit einem hypomethylierenden Agens (HMA) behandelt werden sollte, wurde 5-Azacitidin in Kombination mit dem Hedgehog-Inhibitor Glasdegib (100 mg/d p. o.) relativ erfolgreich getestet (CR/Cri: 23,3 % , OS: 9,2 Monate), wiederum ohne wesentliche, schwere Nebenwirkungen.14 Die aus meiner Sicht vielleicht spannendste, wenn auch noch präliminäre Arbeit aber kam aus der Schweiz: Die Gabe des Anti-CD70-Antikörpers Cusatuzumab (Phase I, 1–20 mg/kg KG, Q2W) in Kombination mit Azacitidin (75 mg/m2, d1–7, 28-d-Zyklus) hatte eine beeindruckende Effektivität, und das, so scheint es, ohne wesentliche Nebenwirkungen (CR/CRi: 10/12 oder 83 % ). Man vergleiche hierzu Azacitidin als alleinige Therapie (CR: 18 % ).15 Die Autoren zeigten zudem, dass die Inhibition des CD27/CD70-Signalings vor allem auch zu einer Reduktion der leukämischen Stammzellen (LSC) führte.16 <h2>Maintenance-Therapien</h2> In der diesjährigen «Education Session» zur AML wurden die Schwierigkeiten, die mit der Messung (Sampling; Sensitivität, Spezifität, Stabilität des Parameters über die Zeit der Erkrankung; Standardisierung Sampling/Transport/Viabilität/Messung) und der Interpretation (Zeitpunkt der Messung; Art der bereits angewendeten und der noch geplanten Therapie; Art der Mutation bei Mutations-basierter MRD; Differenzialdiagnose: reaktive Veränderung; Rezidiv eines Marker-negativen Klons) der MRD in der AML verbunden sind, ausgiebig diskutiert.17 Eine deutsche Studie nutzte relativ sensible und spezifische MRD-Marker (<80 % Spender-Chimärismus nach Stammzelltransplantation [n=28], NPM1-Mutation [n=19], Leukämie- spezifische Fusionsgene, DEK-Nucleosporin 214 [NUP214] [n=1] oder RUNX1/ RUNX1T1 [n=2]), um eine posttransplantäre Maintenance-Therapie zu steuern.18 Randomisierte Daten, die den klinischen Wert dieses Vorgehens belegen, fehlen jedoch bis heute. Überraschungen enthielt dann einer der diesjährigen «Late Breaking Abstracts»19: CC-486, die orale Form des 5-Azacitidins (300 mg p. o., d1–14/28), verlängert als gut verträgliche Erhaltungstherapie bei Patienten mit einer «intermediate» und «poor risk» AML in der ersten Komplettremission (CR1) nicht nur das mediane PFS (4,8/10,2 Monate, HR: 0,65, p=0,0001, n: 238/234), sondern auch das mediane OS (14,8/24,7 Monate, HR: 0,69, p=0,0009, n: 238/234) (Abb. 1) ohne Verlust an Lebensqualität (HR Quality of Life (QoL) EQ-5D «index score» wie Placebo) in allen Subgruppen. Überraschend war dies vor allem auch deswegen, weil die Therapie mit einer oralen Form des 5-Azacitidins erreicht werden konnte, die für die Behandlung des MDS wohl nie infrage kommen wird (Bioverfügbarkeit 8–20 % ). Die Bedeutung einer Decitabin-Erhaltungstherapie für drei Tage nach erfolgter Chemotherapie konnte allerdings auch eine andere Studie zeigen, wenn auch mit grenzwertiger statistischer Signifikanz, teilweise wohl bedingt durch den frühzeitigen Abbruch der vorgeschalteten Induktionstherapie- Studie und mit nicht unerheblichen Schwächen («one-sided» p, nur 34 % der Patienten erhielten Decitabin bis zum Ende) des Studienprotokolls («diseasefree survival» [DFS] 15,3/8,2 Monate, one-sided p=0,12; OS: 25,8/19,5 Monate, one-sided p=0,08) (Abb. 2).20 Ähnlich zeigte eine Erhaltungstherapie mit Azacitidin (d1–7 oder d1–5 plus d8–9) nach «7+3» einen Trend zu einem verlängerten DFS, jedoch leider keine statistische Signifikanz (DFS: 9/11 Monate, 2-sided p=0,31).21 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Onko_2001_Weblinks_lo_onko_2001_s23_abb1_schleiffenbaum.jpg" alt="" width="550" height="350" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Onko_2001_Weblinks_lo_onko_2001_s24_abb2_schleiffenbaum.jpg" alt="" width="550" height="376" /> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Ilaria Iacobucci et al.: Integrated transcriptomic and genomic sequencing identifies prognostic constellations of driver muations in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. 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ASH 2019, Abstr. #643 7 Watts J et al.: Olutasedinib (FT-2102) an IDHm inhibitor as a single agent or in combination with azacitidine induces deep clinical responses and mutation clearance in patients with acute myeloid leukemia treated in a phase I dose escalation study. ASH 2019, Abstr. #231 8 Aboudalle I et al.: A phase Ib/II study oft he BCL-2 inhibtor venetoclax in combination with standard intensive AML induction/ consolidation therapy with FLA-IDA in patients with newly diagnosed and relapsed/refractory AML. ASH 2019, Abstr. #176 9 Karol S et al.: Venetoclax in combination with high-dose chemotherapy is active and well-tolerated in children with relapsed or refractory acute myeloid leukemia. ASH 2019, Abstr. #178 10 Uy G et al.: Flotetuzumab, an investigational CD123XCD3 bispecific DART protein in salvage therapy for primary refractory and early relapsed acute myeloid leukemia (AML) patients). 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ASH 2019, Abstr. #LBA3 20 Foran J et al.: Maintainance decitabine (DAC) improves disease-free (DFS) and overall survival (OS) after intensive therapy for acute myeloid leukemia (AML) in older adults, particularly in FLT3-ITD-negative patients. ASH 2019, Abstr. #115 21 Oliva E et al.: Azacitidine for post-remission therapy in elderly patients with acute myeloid leukemia: final results of the Qoless AZA-Amle randomized trial. ASH 2019, Abstr. #117 </div>

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