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Intraoperative Radiotherapie des Mammakarzinoms: Wunschtraum, Spielzeug oder solide Realität?
<p class="article-intro">Nach brusterhaltender Therapie (Chirurgie und Bestrahlung) treten In-Brust-Rezidive überwiegend im ehemaligen Indexquadranten auf („echte“ Lokalrezidive). Diese Beobachtung ist konsistent mit histopathologischen Untersuchungen, die die größte Tumorzelldichte (90 % ) in einem Umkreis von <4cm vom sichtbaren Rand des Primärtumors beschreiben. Um diese Zone der höheren Kontamination mit residualen Tumorzellen sicher zu sterilisieren, wird üblicherweise nach Ganzbrustbestrahlung („whole-breast irradiation“, WBI) eine zusätzliche Dosisapplikation, der sogenannte Tumorbettboost, durchgeführt.</p>
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<p class="article-content"><p>In randomisiert-prospektiven Studien konnte bei einer großen Zahl von Patientinnen das Potenzial einer Halbierung von Lokalrezidivraten durch eine Boostbestrahlung demonstriert werden.<br /> Zu dieser lokalen Dosiserhöhung im Tumorbett werden unterschiedliche Methoden eingesetzt (perkutan, interstitiell, intrakavitär). Seit fast zwei Jahrzehnten wird alternativ eine sofortige intraoperative Radiotherapie (IORT) propagiert, primär mittels Elektronen eines Linearbeschleunigers (sog. IOERT), mittlerweile auch mittels 50kV-Röntgenstrahlen eines konventionellen Röntgengerätes.<br /> Die dosimetrischen Eigenschaften all dieser Methoden unterscheiden sich jedoch erheblich, sowohl hinsichtlich der erzielbaren Eindringtiefe in ein Risikovolumen als auch der Dosishomogenität und der Flexibilität bei asymmetrisch konfigurierten Zielvolumina. Ergebnisanalysen nach IORT müssen deshalb streng in Abhängigkeit von der verwendeten Technik erfolgen und sind nicht auf andere Methoden übertragbar.</p> <h2>Vorteile der IORT</h2> <p>Die Vorteile einer IORT gegenüber herkömmlichen Boosttechniken sind evident:<br /><br /> <strong>Präzision</strong><br /> Die direkte Visualisierung des Tumorbettes während der OP ist einer indirekten Darstellung z.B. mittels Gefäßclips überlegen und garantiert somit die genauestmögliche Dosisapplikation. Damit wird ein „geographic miss“ vermieden, vor allem bei primär onkoplastischen Rekonstruktionen mit konsekutiven Verschiebungen von Anteilen des Tumorbettes.<br /><br /> <strong>Kosmesis</strong><br /> Die IORT erfolgt ohne Belastung der Cutis, die komplett aus dem Strahlengang gehalten wird, bei zudem deutlich kleineren Behandlungsvolumina infolge fehlender Distendierung des Tumorbettes durch Hämatoserome. Beides wirkt sich positiv auf die Spätkosmesis aus.<br /><br /> <strong>Patientinnenkomfort</strong><br /> Die IORT prolongiert die Dauer einer OP marginal, hat aber erhebliches Potenzial in der Verkürzung der nachfolgenden WBI und kann in ausgewählten Fällen ggf. sogar die Nachbestrahlung ersetzen.<br /><br /> <strong>Strahlenbiologie</strong><br /> Durch die sofortige Bestrahlung wird die mögliche Repopulierung von Tumorzellen im Intervall zur adjuvanten RT hintangehalten (sog. „time miss“). Während der OP ist das Tumorbett deutlich besser oxygeniert als im postoperativen Setting, wodurch die Empfindlichkeit gegenüber ionisierenden Strahlen weiter steigt. Überdies gibt es in den letzten Jahren zunehmende Evidenz, dass hohe Einzeldosen während der OP weitere antitumorale und immunmodulierende Effekte auslösen können: Zytokine Reize in der Wundflüssigkeit, die in vitro Tumorzellwachstum propagieren, werden durch IORT aufgehoben.</p> <h2>IORT beim Mammakarzinom: Boost oder alleinige Modalität?</h2> <p><strong>Boost-IORT</strong><br /> Im Rahmen einer Boost-IORT werden Dosen verwendet, die hinsichtlich ihrer Effekte am Tumor und an Spätgeweben gut untersucht sind. Da die IORT von einer Ganzbrust-RT ergänzt wird, nimmt dieses Konzept Rücksicht auf das (unbekannte) Risiko einer okkulten Erkrankung außerhalb des Indexquadranten und ist auch in der Peripherie eines Tumorbettes weniger empfindlich in Hinsicht auf eine mögliche Unterdosierung durch topografische Fehleinschätzungen („geographic miss“). Das Konzept ist in jeder Risikokonstellation einer BET tauglich. Obwohl eine WBI obligatorisch bleibt, kann eine weitere Verkürzung der Behandlungsdauer durch Gesamtdosisreduktionen und/oder Hypofraktionierung der Ganzbrust-RT in Abhängigkeit vom individuellen Risikoprofil unternommen werden.<br /><br /> <strong>Alleinige „Volldosis“-IORT</strong><br /> Die Rationale der alleinigen „Volldosis“- IORT mit einer Einzeldosis von bis zu 21–24Gy basiert auf der Beobachtung, dass Tumorrezidive primär im Bereich des ehemaligen Tumorbettes beschrieben werden, weshalb das Potenzial eines Ersatzes der WBI bei Niedrigrisiko-Patientinnen untersucht wurde. Wiewohl der offensichtliche Vorteil in der substanziellen Verkürzung der Gesamtbehandlungsdauer liegt, birgt dieses Vorgehen das Risiko eines „geographic miss“ sowohl in der Tumorbettperipherie als auch außerhalb des Indexquadranten, wo keine WBRT mehr wirksam wird.</p> <h2>Intraoperativer Boost mittels Elektronen (IOERT)</h2> <p>Seit 1998 wurden am Uniklinikum Salzburg über 3000 Patientinnen mittels einer IOERT von 10Gy als antizipierter Elektronenboost vor WBI therapiert. In allen bisherigen retrospektiven Analysen dieses Kollektivs konnte eine im Vergleich zum Standardschema deutlich niedrigere Lokalrezidivrate gezeigt werden.</p> <h2>Boost-IOERT und nachfolgende WBI mit Dosen um 50Gy</h2> <p>Innerhalb der Internationalen Gesellschaft für Intraoperative Radiotherapie (ISIORT) wurde im Jahr 2005 die Durchführung einer gepoolten Analyse (Bio- Boost) an sieben europäischen Institutionen initiiert (Münster, Klagenfurt, Gemelli- Kliniken und San Francisco Neri Hospital in Rom, EIO Mailand, Montpellier und Salzburg). Methoden, Sequenzierung und Dosierung der intra- und postoperativen Radiotherapie waren vergleichbar.<br /> Das ausgewertete Kollektiv umfasste 1109 Patientinnen. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6 Jahren wurde eine kumulative Rezidivrate von 1,2 % bzw. eine jährliche Rezidivrate von 0,2 % beobachtet. Insgesamt entwickelten 16 Patientinnen ein In-Brust-Rezidiv, 8 außerhalb sowie 8 innerhalb des Indexquadranten (echte Lokalrezidive). Als signifikant prädiktiv für die Entwicklung eines Lokalrezidivs zeigte sich in der Multivariatanalyse lediglich das Vorliegen eines G3- Status.<br /> In einem 10-Jahres-Follow-up der Salzburger Patienten (n=770) traten 21 In- Brust-Rezidive (2,73 % ) auf, entsprechend 12 (1,56 % ) innerhalb und 9 (1,17 % ) außerhalb des Tumorindexquadranten (Tab. 1). Rezidivereignisse wurden nach median 83 Monaten (Bereich 19–185) nach IOERT festgestellt. Insgesamt verstarben 108 (14 % ) Patientinnen, davon 44 (6 % ) am Mammakarzinom, 106 (14 % ) entwickelten Fernmetastasen. Die 10-Jahres- Raten von lokaler Kontrolle (LC), metastasenfreiem Überleben (MFS), Gesamtüberleben (OS) und krankheitsspezifischem Überleben (BCSS) lagen entsprechend bei 97,2 % , 86 % , 85,7 % und 93,2 %. Nach multivariaten Cox-Regressions-Analysen zeigten Luminal-B-, tripelnegative und non-luminale Mammakarzinomsubtypen ein im Vergleich zu Luminal A signifikant erhöhtes Rezidivrisiko mit einer entsprechenden HR von 2,77, 8,07 und 10,3 (p<0,05). Die 10-Jahres-LC lag klassifiziert nach Mammakarzinomsubtypen bei 98,7 % (Luminal A), 98 % (Luminal B) und 88,6 % (non-luminal und tripelnegativ).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1703_Weblinks_s34_tab1.jpg" alt="" width="1419" height="993" /></p> <h2>Effekt des IOERT-Boosts in der Subgruppe mit Hochrisikokonstellation</h2> <p>Diese ermutigenden Ergebnisse wurden auch bei fortgeschrittenen Mammakarzinomen im Stadium II–III nach neoadjuvanter Chemotherapie (PST) festgestellt. 81 Patientinnen dieses Subkollektivs, die im Rahmen einer brusterhaltenden Operation einen IOERT-Boost erhielten, wiesen eine 6-Jahres-Kontrollrate von 98,5 % auf. Eine Vergleichsgruppe (n=26) mit herkömmlichem Standardboost über extern eingestrahlte Elektronen oder Photonen zeigte dazu ein im Trend höheres Rezidivauftreten von 7,7 % (ns, p=0,2). Nur die Hochrisikogruppe der tripelnegativen Mammakarzinome wies mit einer 8-Jahres- Kontrollrate von 89 % eine gering erhöhte Rezidivwahrscheinlichkeit auf.</p> <h2>Alleinige IORT</h2> <p>Die mögliche Rolle einer alleinigen IORT wurde bislang in zwei großen randomisiert- prospektiven Studien geprüft: im Mailänder ELIOT-Trial mittels 21Gy- Elektronen sowie im TARGIT(„Targeted Intraoperative Radiotherapy“)-Trial mittels Orthovolt-basierter IORT. In beiden Studien wurde gegen eine postoperative Standard-WBI randomisiert.<br /><br /> <strong>Ergebnisse der TARGIT-Studie</strong><br /> In einer prospektiv-randomisierten Non-Inferioritäts-Studie wurden bis zur letzten Auswertung vor 4 Jahren 3442 Patientinnen nach Tumorektomie entweder mit einer Standard-WBI (n=1730) behandelt oder im TARGIT-Arm einmalig intraoperativ bestrahlt (n=1721), bei Vorliegen von Risikofaktoren erfolgte protokollgemäß noch eine Ganzbrustbestrahlung. Zur IORT wurde ein Orthovoltsystem mit 50kV-Röntgenstrahlen verwendet und eine Dosis von 20Gy (5–7Gy in 1cm) appliziert. Mittlerweile liegen zwei Vollpublikationen zur Effektivität vor. Nach einer letzten medianen Nachbeobachtungszeit von 2,4 Jahren (Bereich 12–52 Monate) detektierte man nach Kaplan-Meier-Schätzung eine 5-Jahres-LRR (lokoregionäres Rezidiv) im experimentellen Arm von 3,3 % (n=23) und nach Standardbehandlung von 1,3 % (n=11), der Unterschied ist statistisch signifikant mit p=0,042 (Abb. 1). Hinsichtlich der Rate der regionären Rezidive im Bereich der Lymphabflusswege (1,1 % TARGIT vs. 0,9 % Standard, p=0,6), der erkrankungsspezifischen Mortalität (Tod infolge des Mammakarzinoms: 2,6 % TARGIT vs. 1,9 % Standard, p=0,56) wie auch der Gesamtmortalität (TARGIT 3,9 % vs. 5,3 % Standard, p=0,099) zeigten sich keine signifikanten Unterschiede. Aus Langzeitanalysen ähnlich selektierter Patientinnenkohorten ist jedoch bekannt, dass die Mehrzahl der Rezidive erst nach mehr als 5 Jahren auftritt und ein Plateau vermutlich erst nach ca. 10 Jahren erreicht wird. Legt man diese Daten zugrunde, kann davon ausgegangen werden, dass in der TARGITStudie bislang nur ein kleiner Teil der zu erwartenden Rezidive manifest wurde.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1703_Weblinks_s34_abb1.jpg" alt="" width="1457" height="932" /><br /><br /> <strong>Ergebnisse der ELIOT-Studie</strong><br /> Die bislang einzige weitere randomisierte Studie zum Vergleich einer alleinigen IORT mit einer Standard-WBI wurde um 2000 von der Arbeitsgruppe um Veronesi initiiert. Erste 5-Jahres-Daten im randomisierten Vergleich mit Ganzbrustbestrahlung in konventioneller Fraktionierung wurden 2013 veröffentlicht. Insgesamt konnten in dieser Studie 1305 Patientinnen mit niedrigem Risiko (max. Tumorgröße 2,5cm, Alter 48–75 Jahre) randomisiert werden. 654 Patientinnen erhielten eine Standardbehandlung (50Gy WBI gefolgt von 10Gy Tumorbett) und 651 das experimentelle ELIOT-APBI-Schema (21Gy [90 % Referenzisodose]). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,8 Jahren lag das Auftreten von lokalen Rezidiven in der Brust mit 4,4 % (n=35) im experimentellen APBIArm signifikant höher (p<0,0001) als im Standardarm mit 0,4 % (n=4). Das traf auch auf das Auftreten von regionären Rezidiven zu, mit 1,0 % im ELIOT-Arm versus 0,3 % nach Standardbehandlung (statistisch signifikant, p=0,03). Kein Unterschied ergab sich im Gesamtüberleben (96,8 % ELIOT vs. 96,9 % Standard). Im ELIOT-Arm ergaben multivariate Regressionsanalysen ein doppelt so hohes Rezidivrisiko (HR 2,18–2,6) für folgende Faktoren: Tumorgröße >2 cm, =4 tumorpositive Lymphknoten, G3 und tripelnegativer Status. Bei Patientinnen, die zumindest einen dieser Faktoren aufwiesen, lag die 5-Jahres- Rate für ein Rezidivauftreten bei 11,3 % ; lag kein einziger dieser Risikofaktoren vor, beobachtete man eine deutlich niedrigere 5-Jahres-Rezidivrate von 1,5 % . Diese Konstellation wurde bei 455 Patientinnen oder 69,4 % beobachtet.</p> <h2>Kombination intraoperativer und hypofraktionierter Radiotherapie – HIOB</h2> <p>Unter Salzburger Leitung wurde eine dreiarmige prospektive, multizentrische Studie der ISIORT gestartet, in der eine Boost-IOERT mit einer hypofraktionierten Ganzbrustbestrahlung in der BET des Mammakarzinoms im Stadium I und II kombiniert wird (HIOB Trial). HIOB bedeutet hypofraktioniert durchgeführte WBRT (40,5Gy in ED von 2,7Gy) nach vorangegangenem intraoperativem Boost des Tumorbetts (10Gy IOERT). In der HIOB- Studie soll die Hypothese geprüft werden, ob eine Kombination aus IOERT mit nachfolgender hypofraktionierter Ganzbrustbestrahlung im Vergleich zur Standardtherapie hinsichtlich erzielbarer lokaler Tumorkontrollraten isoeffektiv oder überlegen ist. Als „Goldstandard“ werden die besten publizierten altersstratifizierten Behandlungsergebnisse nach international üblichem Vorgehen – WBRT 50Gy (25 x 2Gy) plus anschließender externer Elektronenboost mit 10Gy (5 x 2Gy) – definiert. Neben den onkologischen Endpunkten wird besonderes Augenmerk auf die kosmetischen Langzeitresultate gelegt. Bislang wurden knapp 1100 Patientinnen rekrutiert, wobei die Toleranz dieses Bestrahlungsschemas als exzellent bezeichnet werden muss. Bei noch sehr kurzem medianem Follow-up von 25 Monaten wurde bislang kein In-Brust-Rezidiv beobachtet.</p> <h2>Zusammenfassung und Ausblick</h2> <p>Die bislang beste Datenlage in Bezug auf Boost-IORT besteht für die intraoperative Therapie mittels Elektronen eines Linearbeschleunigers (IOERT), für welche Erfahrungen einer gepoolten europäischen Analyse an über 1100 Patientinnen vorliegen. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als 6 Jahren werden jährliche In-Brust-Rezidivraten von lediglich 0,2 % berichtet. Dieses geringe Auftreten von Rezidiven kann anhand von 10-Jahres-Langzeitdaten der Salzburger Subkohorte (n=770) bestätigt werden.<br /> Der intraoperative Tumorbettboost mittels IOERT und anschließender WBRT mit 50Gy entspricht hinsichtlich erzielbarer In-Brust-Tumorkontrollraten derzeit dem Best-Practice-Standard in der brusterhaltenden Therapie des Mammakarzinoms und wird in dieser Indikation international immer häufiger angewendet.<br /> Ob bei strenger Fallselektion eine Intraoperativbestrahlung eine Ganzbrust-RT ersetzen kann, muss zum gegenwärtigen Zeitpunkt kritisch gesehen werden. Eine Subanalyse der ELIOT-Studie ergab zumindest in einer Patientenkohorte ohne signifikante Risikofaktoren eine 5-Jahres-Rezidivrate von 1,5 % , die der für eine Partialbrustbestrahlung geeigneten Subgruppe nach Konsensus der ASTRO (der amerikanischen Gesellschaft für Radioonkologie) entsprechen würde. Da auch bis dato in der TARGIT-Studie der angenommene Unterschied zum Therapiestandard von 2,5 % noch nicht überschritten wurde, wurde in den letzten Therapieempfehlungen der DEGRO (der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie) zumindest für Patientinnen mit absolut niedrigem Risiko eine Teilbrustbestrahlung als Behandlungsalternative formuliert. Demnach muss eine Aufklärung über das etwas erhöhte Rezidivrisiko im Vergleich zur Ganzbrustbestrahlung erfolgen und es müssen Dokumentation und Nachsorge in einem zertifizierten Brustzentrum ermöglicht werden. Dennoch bleibt unter Würdigung der derzeitigen Datenlage bis zum Vorliegen von Langzeitdaten die Ganzbrustbestrahlung therapeutischer Goldstandard.</p></p>
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