Interdisziplinäre Keypoints bei der Therapie des Ovarialkarzinoms

Leading Opinions

Autor:

Prof. Dr. med. Ralf Rothmund

Ärztlicher Leiter Frauenzentrum Bern Lindenhofgruppe E-Mail: ralf.rothmund@lindenhofgruppe.ch

11.04.2019

Die Erstellung einer optimalen individuellen Therapiestrategie bei der Behandlung des Ovarialkarzinoms ist nur im Zusammenspiel der verschiedenen Fachdisziplinen möglich. Gerade im Rezidivfall, aber auch bei sehr ausgedehntem Tumorbefall oder komplexen Komorbiditäten ist eine intensive interdisziplinäre Diskussion alternativlos. <hr /> In den letzten Jahren konnten bei der Behandlung des Ovarialkarzinoms keine entscheidenden Verbesserungen bezüglich der Überlebensraten erzielt werden. Weiterhin liegt die 5-Jahres-Überlebensrate über alle Stadien bei ca. 41 %.1 Da auch aufgrund fehlender Möglichkeiten zur Früherkennung ca. 75 % der Erkrankungen in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden,1 sollten auch in Zukunft Bemühungen zur Verbesserung der Therapie vor allem des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms im Fokus der Behandler bleiben. <h2>Hat die neoadjuvante Chemotherapie eine Berechtigung?</h2> Als Grundlage der Therapie bleibt die möglichst maximale Zytoreduktion vor Beginn einer Chemotherapie unbestritten. Beim frühen Ovarialkarzinom haben Patientinnen nach einem kompletten operativen Staging ein signifikant längeres Gesamtüberleben im Vergleich zu Patientinnen nach inkomplettem Staging.2 Auch beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom ist die vollständige Entfernung aller sichtbaren Tumorherde mit einem längeren Überleben verbunden. Eine makroskopische Komplettresektion aller Tumorherde verlängert das mediane Überleben im Stadium IIB–IIIB um ca. 60 Monate, im Stadium IIIC um ca. 47 Monate.3 Gelingt es, im Rahmen des operativen Eingriffes den Resttumor auf ≤1cm zu reduzieren, haben diese Patientinnen immer noch einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber Patientinnen mit Resttumor ≥1cm.4, 5 Voraussetzung für eine optimale chirurgische Therapie ist die Behandlung an einem Zentrum. Bei den oft multiviszeralen Eingriffen kann ein Team bestehend aus einem Gynäkologen mit onkologischem Schwerpunkt und einem Viszeralchirurgen häufiger ein komplettes Debulking erreichen, als wenn der Eingriff durch Operateure ohne diese Qualifikationen durchgeführt wird.6 Trotzdem muss im klinischen Alltag berücksichtigt werden, dass es auch im Rahmen einer optimalen Infrastruktur aus unterschiedlichen Gründen nicht immer möglich ist, ein radikales Debulking durchzuführen. Entweder ist die Erkrankung zu weit fortgeschritten und/oder aber das Alter der Patientin in Kombination mit möglicherweise vorhandenen komplexen Begleiterkrankungen limitiert die Radikalität des operativen Engriffes, da bei einem multiviszeralen radikalen Debulking oft mit einer erheblichen Morbidität gerechnet werden muss. Wenn aus oben genannten Gründen ein primäres radikales Debulking nicht möglich erscheint, wird seit längerer Zeit über die optimale Abfolge von Operation und Chemotherapie diskutiert. Bisher gibt es keine Studien, die gezeigt haben, dass sich das Gesamtüberleben nach einer neoadjuvanten Chemotherapie mit einer Debulking- Operation im Intervall nach 3 Zyklen und 3 weiteren postoperativen Zyklen Chemotherapie im Vergleich zu einem suboptimalen Debulking mit anschliessender Chemotherapie verbessert.7–9 Trotzdem sollte ein Debulking im Intervall angestrebt werden, wenn ein primäres radikales Debulking nicht infrage kommt, da man bei einer Tumorremission davon ausgehen kann, dass die Intervalloperation weniger ausgedehnt erfolgen kann und damit häufiger mit einer geringeren Morbidität einhergeht. Dies kann insbesondere bei älteren Patientinnen oder bestehenden Komorbiditäten von grosser Bedeutung sein. Weitere Erkenntnisse zur Berechtigung einer Intervalloperation wird möglicherweise die aktuell laufende TRUST-Studie der AGO-Studiengruppe liefern. Hier wird die primäre operative Intervention mit einer Intervalloperation bei Anwendung der jeweiligen Standard- Chemotherapie und einem jeweiligen optimalen chirurgischen Debulking verglichen. <h2>Ist die Lymphonodektomie noch Standard?</h2> Seit den 1980er-Jahren gehörte es zum Standard, beim frühen und auch fortgeschrittenen Ovarialkarzinom auch die pelvinen und paraaortalen Lymphknoten systematisch zu exstirpieren. Mit den Ergebnissen der LION-Studie10 ist die systematische Lymphonodektomie wieder in den Mittelpunkt der Diskussion gerückt. Sie hat gezeigt, dass die systematische Entfernung von klinisch unauffälligen Lymphknoten beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom keinen Überlebensvorteil bringt. Der Verzicht auf die systematische Entfernung unauffälliger Lymphknoten, um die dadurch bedingte Morbidität zu vermeiden, sollte nun im klinischen Alltag umgesetzt werden. Etwas unklarer ist die Situation beim frühen Ovarialkarzinom. Die deutschen Leitlinien11 sehen hier nach wie vor die Durchführung einer systematischen Lymphonodektomie vor. Beim frühen Ovarialkarzinom hat die Lymphonodektomie in erster Linie einen diagnostischen Charakter. In Fällen, die primär als frühes Ovarialkarzinom (Stadium FIGO I–IIA) eingestuft werden, zeigen sich nach einem kompletten chirurgischen Staging immerhin in 32 % paraaortale und in 11 % pelvine Lymphknotenmetastasen, was einem Up-Staging in ein Tumorstadium FIGO IIIA entspricht.12 In retrospektiven Studien konnte auch ein therapeutischer Nutzen mit einem verlängerten progressionsfreien Überleben nach Durchführung einer systematischen Lymphonodektomie nachgewiesen werden.13, 14 Trotzdem muss kritisch angemerkt werden, dass bis dato prospektiv randomisierte Studien mit ausreichenden Fallzahlen zu diesem Thema fehlen. Zudem erscheint eine differenzierte Betrachtung einzelner Subgruppen sinnvoll. Die Wahrscheinlichkeit eines Lymphknotenbefalls bei einem frühen muzinösen Ovarialkarzinom oder einem unilateralen serösen G1-Tumor kann als sehr gering eingestuft werden, sodass hier der Nutzen einer systematischen Lymphonodektomie fraglich erscheint.15, 16 Eine spannende Frage könnte zukünftig der Einsatz von Indocyaningrün im Rahmen einer Sentinellymphonodektomie beim frühen Ovarialkarzinom sein. <h2>Ist eine operative Intervention in der Rezidivsituation sinnvoll?</h2> 23 % aller Patientinnen mit einem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom erleiden ein Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der primären Chemotherapie. Die Mehrzahl (ca. 60 % ) aller Patientinnen dagegen zeigt ein Rezidiv nach mehr als 6 Monaten (platinsensitive Rezidive). Während die platinrefraktären Frührezidive per se eine sehr schlechte Prognose aufweisen, stellt sich bei den platinsensitiven Rezidiven die Frage, ob eine erneute operative Intervention für diese Patientinnen Vorteile gegenüber einer erneuten alleinigen platinhaltigen Chemotherapie bringt. Die retrospektive DESKTOP-Studie der AGO-Studiengruppe zeigte, dass ein verlängertes Überleben im Vergleich zu einer erneuten alleinigen platinhaltigen Chemotherapie nur nach kompletter Tumorresektion im Rahmen der Rezidivoperation erreicht werden kann.19 Die Frage ist nun: Wie können die Patientinnen selektiert werden, bei denen das Erreichen einer R0- Situation in der Rezidivsituation möglich ist? Der AGO-Score berücksichtigt den Allgemeinzustand der Patientin, die vorhandene Aszitesmenge und den Resektionsstatus der Primäroperation zur Selektion der Patientinnen für eine erneute operative Intervention. Die DESKTOP-IIStudie zeigte, dass bei 76 % aller Patientinnen mit positivem AGO-Score eine erneute komplette Tumorresektion erreicht werden konnte.20 Eine präoperative diagnostische Laparoskopie zur Beurteilung der Operabilität in der Rezidivsituation erbrachte vergleichbare Ergebnisse.21 Die gleichzeitige Anwendung des AGO-Scores, einer präoperativen Laparoskopie und eines PET-CT erbrachte eine noch höhere Rate (81 % ) an R0-Resektionen.22 Die ersten Ergebnisse der DESKTOP-III-Studie deuten ebenfalls darauf hin, dass eine selektierte Patientinnengruppe, bei denen eine erneute komplette Tumorresektion erreicht werden kann, ein längeres Gesamtüberleben hat.23 Da aber nur ein hochselektives Kollektiv von einem Sekundäreingriff profitiert, ist ein möglicher Ansatz die kombinierte Anwendung des AGO-Scores mit einem präoperativen PETCT und einer diagnostischen Lapararoskopie, um die Patientinnen herausfiltern zu können, die von einer Rezidivoperation profitieren. Wird eine Patientin in der Rezidivsituation zunächst einer Operation zugeführt, sollten nach aktuellen Stellungnahmen u.a. der AGO Schweiz HIPEC- oder PIPAC-Prozeduren nur im Rahmen von prospektiv randomisierten Studien durchgeführt werden (Abb. 1).24, 25 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1902_Weblinks_lo_onko_1902_s17_abb1.jpg" alt="" width="550" height="438" /> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Patientinnen mit einem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom sollten, wenn es der Allgemeinzustand und das Ausmass der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung zulassen, einem primären multiviszeralen radikalen Debulking unter idealen Bedingungen, was die Infrastruktur betrifft, zugeführt werden. Eine systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie sollte bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom nicht mehr durchgeführt werden. Lediglich klinisch auffällige Lymphknoten sollen exstirpiert werden. In der Rezidivsituation muss geprüft werden, ob die Patientin von einem erneuten operativen Eingriff profitiert oder ob eine alleinige erneute Systemtherapie eingeleitet wird. </div> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Robert-Koch-Institut und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. Krebs in Deutschland 2011/2012, 10. Ausgabe 2015 (cited 2016 August, 18) 2 Trimbos B et al.: Surgical staging and treatment of early ovarian cancer: long-term analysis from a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2010; 102(13): 982-7 3 Du Bois A et al.: Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGOOVAR) and the Groupe d’Investigeurs Nationaux Pour les Etudes des Cancers de l’Ovaire (GINECO). Cancer 2009; 115(6): 1234-44 4 Chang SJ et al.: Survival impact of complete cytoreduction to no gross residual disease for advanced- stage ovarian cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol 2013; 130(3): 493-8 5 Horowitz NS et al.: Does aggressive surgery improve outcomes? Interaction between preoperative disease burden and complex surgery in patients with advanced-stage ovarian cancer: an analysis of GOG 182. J Clin Oncol 2015; 33(8): 937-43 6 Du Bois A et al.: Variations in institutional infrastructure, physician specialization and experience, and outcome in ovarian cancer: a systematic review. Gynecol Oncol 2009; 112(2): 422-36 7 Vergote I et al.: Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010; 363(10): 943-53 8 Rose PG et al.: A phase III randomized study of interval secondary cytoreduction in patients with advanced stage ovarian carcinoma with suboptimal residual disease: a Gynecologic Oncology Group study. American Society of Clinical Oncology 2002 9 Greimel E et al.: Quality of life of advanced ovarian cancer patients in the randomized phase III study comparing primary debulking surgery versus neo-adjuvant chemotherapy. Gynecol Oncol 2013; 131(2): 437-44 10 Harter P et al.: LION-lymphadenectomy in ovarian neoplasms. A prospective randomized AGO study group led gynecologic cancer intergroup trial. AGO OVAR OP3/ENGOT-ov31. J Oncol Suppl 2017; Abstr. #5500 11 S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren. AWMF Nr. 32/0350L; Oktober 2016 12 Grabowski JP et al.: Re-operation outcome in patients referred to a gynecologic oncology center with presumed ovarian cancer FIGO I-IIIA after sub-standard initial surgery. Surg Oncol 2012; 21: 31-5 13 Trimbos JB et al.: Impact of adjuvant chemotherapy and surgical staging in early-stage ovarian carcinoma: European Organisation for Research and Treatment of Cancer-adjuvant ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm Trial. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 113-25 14 Chan JK et al.: Association of lymphadenectomy and survival in stage I ovarian cancer patients. Obstet Gynecol 2007; 109(1): 12-9 15 Morice P et al.: Lymph node involvement in epithelial ovarian cancer: Analysis of 276 pelvic and paraaortic lymph-adenectomies and surgical implications. J Am Coll Surg 2003; 197: 198-205 16 Suzuki M et al.: Lymph node metastasis in stage I epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2000; 79: 305-8 17 Harter P et al.: Surgery for relapsed ovarian cancer: when should it be offered? Curr Oncol Rep 2012; 14(6): 539-43 18 Tian WJ et al.: A risk model for secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer: an evidence based proposal for patient selection. Ann Surg Oncol 2012; 19(2): 597-604 19 Harter P et al.: Surgery in Recurrent Ovarian Cancer: the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) DESKTOP OVAR Trial. Ann Surg Oncol 2006; 13(12):1702-10 20 Harter P et al.: Prospective validation study of a predictive score for operability of recurrent ovarian cancer: the Multicenter Intergroup Study DESKTOP II. A project of the AGO Kommission OVAR, AGO Study Group, NOGGO, AGO-Austria, and MITO. Int J Gynecol Cancer 2011; 21(2): 289-5 21 Benedetti Panici P et al.: Secondary cytoreductive surgery in patients with platinumsensitive recurrent ovarian cancer. Ann Surg Oncol 2007; 14: 1136-42 22 Fagotti A et al.: A treatment selection protocol for recurrent ovarian cancer patients: the role of FDGPET/CT and staging laparoscopy. Oncology 2008; 75(3-4): 152-8 23 du Bois A et al.: Randomized controlled phase III study evaluating the impact of secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer: AGO DESKTOP III/ENGOT ov20. J Clin Oncol 2017; 35(Suppl): Abstr. #5501 24 Harter P et al.: Statement of the AGO Kommission Ovar, AGO Study Group, NOGGO, AGO Austria and AGO Switzerland Regarding the Use of Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC) in OvarianCancer. Geburtshilfe Frauenheilkd 2016; 76(2): 147-9 25 Dueckelmann AM et al.: The use of PIPAC (pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy) in gynecological oncology: a statement by the "Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO-OVAR)", the Swiss and Austrian AGO, and the North-Eastern German Society of Gynaecologic Oncology. Arch Gynecol Obstet 2018; 297(4): 847 </div>

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