Innovative Therapiekonzepte myeloischer Neoplasien

Trotz rezenter Therapiefortschritte ist die akute myeloische Leukämie (AML) noch immer mit einer schlechten Prognose assoziiert – dies gilt vor allem für Hochrisikopatient*innen, die für eine intensive Chemotherapie ungeeignet sind. Wir stellen hier die aktuellsten Ergebnisse innovativer Therapiekonzepte der AML vor, welche potenziell zu einer Prognoseverbesserung beitragen können.

In der Gruppe der Hochrisikopatient*innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die für eine intensive Chemotherapie ungeeignet sind, konnten hypomethylierende Substanzen (HMA) die Prognose verbessern.

So konnten HMA (Azacitidin, Decitabin) in Phase-III-Studien bei älteren Patient*innen (≥65 Jahre) mit De-novo-AML ein medianes Gesamtüberleben (mOS) von 12,1 Monaten (Azacitidin) vs. 6,9 Monate (Standard-Induktionschemotherapie, niedrig dosiertes Cytarabin oder supportive Therapie) bzw. von 7,7 Monaten (Decitabin) vs. 5,0 Monate (niedrig dosiertes Cytarabin oder supportive Therapie) erreichen.^1,2

Der selektive BCL-2-Inhibitor Venetoclax (ABT-199) führt zur Apoptose von Stamm- und Progenitorzellen bei Hochrisiko-MDS/sAML (myelodysplastisches Syndrom/sekundäre AML) und erzielte in Kombination mit Azacitidin in der Phase-III-Studie VIALE-A bei De-novo-AML-Patient*innen, die für eine intensive Chemotherapie ungeeignet waren, ein medianes Gesamtüberleben (mOS) von 14,7 Monaten (Venetoclax + Azacitidin) vs. 9,6 Monate (Placebo + Azacitidin) und eine CR+CRi(komplette Remission und komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung)-Rate von 66,4% (Venetoclax + Azacitidin) vs. 28,3% (Placebo + Azacitidin).^3,4

Hierauf aufbauend sollen im Folgenden neue Therapieansätze vorgestellt werden.

Menin-MLL1-Inhibition: Revumenib

MLL/KMT2A-Rearrangements kommen in 10% aller akuten Leukämien (AML, ALL – akute lymphatische Leukämie, MPAL – akute Leukämie mit gemischtem Phänotyp) vor und sind durch eine Translokation des Gens „Mixed Lineage Leukemia 1“ (MLL, MLL1, alternative Bezeichnung: „Lysine[K]-specific Methyltransferase 2A“ [KMT2A]) auf Chromosom 11q23 mit einem von über 80 Fusionspartnern gekennzeichnet.⁵

Das dadurch entstehende Fusionsprotein interagiert mit Chromatin-assoziierten Proteinkomplexen, die u.a. aus den für die Leukämogenese kritischen Proteinen Menin, „Disruptor Of Telomeric Silencing 1-Like“ (DOT1L – eine für die Methylierung bestimmter Histon-Lysinresiduen verantwortliche Methyltransferase) und Proteinen des „Super Elongation Complex“ (SEC) bestehen.^6,7

Neben der Methyltransferaseaktivität von DOT1L ist auch die Interaktion zwischen Menin und dem MLL-Fusionsprotein essenziell für die Expression von MLL-Targetgenen.⁸ Die Hemmung der genannten Interaktion ist ein neuer Therapieansatz für Leukämien mit KMT2A-Rearrangement, der in laborexperimentellen Studien auch in der AML mit NPM1-Mutation (in 30% der AML-Fälle vorkommend) wirksam ist.^9–13

Die daraufhin initiierte Phase-I/II-Studie AUGMENT-101 untersuchte die klinische Aktivität des Menin-MLL1-Inhibitors Revumenib (SNDX-5613) als orale Monotherapie bei der rezidivierten/refraktären akuten Leukämie (82% AML, 16% ALL, 2% MPAL) mit KMT2A-Rearrangement (68%) oder NPM1-Mutation (21%).¹⁴ Die Patient*innen waren im Median mit vier Linien vortherapiert, 46% wurden bereits stammzelltransplantiert und 60% hatten eine Vortherapie mit Venetoclax.

Die dosislimitierende Toxizität ergab sich durch asymptomatische QTc-Verlängerungen (Grad 3) bei 13% der Patient*innen, während QTc-Verlängerungen (≥Grad 1) insgesamt in 53% der Fälle auftraten. Ein Differenzierungssyndrom (bei allen Grad 2) konnte bei 16% aller Patient*innen beobachtet werden. Es war jedoch mit Steroid und/oder Hydroxyurea gut kontrollierbar.

Revumenib führte bei AML-Patient*innen mit KMT2A-Rearrangement oder NPM1-Mutation zu einem mOS von 7,0 Monaten und einer Gesamtansprechrate (ORR) von 53% und zeigte somit bei geringen Nebenwirkungen eine überzeugende klinische Wirksamkeit.

LSD1-Inhibition: Iadademstat

Die „Lysine-specific Histone Demethylase 1A“ (LSD1) ist für die Demethylierung bestimmter Histon-Lysinresiduen verantwortlich und reguliert damit auf epigenetische Weise die Transkription.^15,16 Zusätzlich bildet LSD1 gemeinsam mit „Co-Repressor Element-1 Silencing Transcription Factor“ (CoREST) und dem Transkriptionsfaktor „Growth Factor Independent 1“ (GFI-1) einen Transkriptionsrepressorkomplex, der eine wichtige Rolle in der Hämatopoese und der Pathogenese des MDS und der AML spielt.¹⁷

LSD1 wird in hämatopoetischen Stammzellen und Myeloblasten stark exprimiert und ist für die Proliferation und terminale Differenzierung im Rahmen der Hämatopoese erforderlich.¹⁸ In soliden und hämatologischen Neoplasien wird LSD1 überexprimiert.¹⁹ So konnte in einer AML-Fallserie eine erhöhte LSD1-Expression in ca. 60% der Fälle beobachtet werden.²⁰ Im AML-Mausmodell mit einer MLL-AF9-Translokation fördert LSD1 auf DNA-Ebene das durch MLL-AF9 induzierte leukämogene Expressionsprogramm und hemmt somit Differenzierung und Apoptose leukämischer Stammzellen.²¹

Die Inhibition von LSD1 in primären humanen AML-Zellen mit MLL-AF9-Translokation hemmt die Koloniebildung und fördert die Differenzierung in dosisabhängiger Weise.²¹ Darüber hinaus wurden AML-Zelllinien mit anderen Translokationen ebenfalls durch LSD1-Inhibition in ihrem Wachstum gehemmt.²² Dies führte zur Entwicklung von Iadademstat (ORY-1001), das durch kovalente und irreversible Bindung selektiv LSD1 inhibiert, eine Interaktion zwischen LSD1 und GFI-1 verhindert, die Expression myeloischer Differenzierungsmarker in AML-Zelllinien induziert und das Wachstum primärer humaner AML-Zellen hemmt.²³

In einer Phase-I-Dosisfindungsstudie zeigte die orale Monotherapie mit Iadademstat bei Patient*innen mit rezidivierter/refraktärer AML, die für eine Standardtherapie ungeeignet waren, eine gute klinische und biologische Aktivität mit Reduktion und Differenzierung von Blasten im peripheren Blut und im Knochenmark. Das traf vor allem auf Patient*innen mit KMT2A-Translokation zu.²⁴

Die Kombination aus Iadademstat und Azacitidin zeigte als Erstlinientherapie bei AML-Patient*innen, die ungeeignet für eine intensive Chemotherapie waren, in der Phase-IIa-Studie ALICE eine ORR (Gesamtansprechrate) von 81%, eine CR+CRi-Rate von 52%, ein mOS von 14,3 Monaten und insgesamt ein robustes und schnelles Ansprechen bei geringer Toxizität.²⁵

CD47-Inhibition: Magrolimab

CD47 ist ein transmembranöses Protein, das in hämatologischen und soliden Neoplasien überexprimiert ist und als „Do not eat me“-Signal für Makrophagen die Phagozytose von neoplastischen Zellen verhindert.²⁶

Durch Bindung von CD47 auf neoplastischen Zellen an den zugehörigen Rezeptor „Signal Regulatory Protein Alpha“ (SIRPα) auf Makrophagen kommt es zur Aktivierung von Tyrosinphosphatasen und zur Hemmung der Myosinakkumulation an der phagozytotischen Synapse, was letztendlich die Phagozytose verhindert.^26,27

Eine erhöhte CD47-Expression ist in der AML mit einer schlechten Prognose assoziiert und findet sich sowohl auf mobilisierten hämatopoetischen als auch auf leukämischen Stammzellen. Die Inhibition von CD47 führte zur Phagozytose von primären humanen AML-Zellen in vitro und zu deren Depletion im peripheren Blut und im Knochenmark im Xenograft-Mausmodell in vivo.²⁸

Die vielversprechenden präklinischen Daten führten zur Entwicklung des humanisierten Anti-CD47-Antikörpers Magrolimab (Hu5F9-G4), welcher als Monotherapie in einer Phase-I-Dosiseskalationsstudie in der rezidivierten/refraktären AML trotz Blastenreduktion im Knochenmark kein objektives Ansprechen zeigte.^26,29,30

Die in weiterer Folge in einer Phase-Ib-Studie untersuchte Kombination aus Magrolimab und Azacitidin erzielte bei nicht vorbehandelten AML-Patient*innen (ungeeignet für eine intensive Chemotherapie, 64% mit ungünstiger zytogenetischer Risikokonstellation, 65% mit TP53-Mutation) eine ORR von 65% und eine CR-Rate von 44% im gesamten Patient*innenkollektiv, während bei TP53-mutierten (TP53^mut) Patient*innen sogar eine ORR von 71% und eine CR-Rate von 48% beobachtet werden konnte.³¹

Das mOS betrug bei TP53^mut-Patient*innen 12,9 Monate und bei TP53-Wildtyp(TP53^wt)-Patient*innen 18,9 Monate.³¹ Die 2022 aktualisierten Ergebnisse einer Erweiterungskohorte zeigten eine ORR von 49%, eine CR-Rate von 33% und ein mOS von 10,8 Monaten bei TP53^mut-AML-Patient*innen.³²

Aktuell wird in der Phase-III-Studie ENHANCE-2 die Kombination aus Magrolimab und Azacitidin vs. Standardtherapie (Induktionschemotherapie oder Azacitidin und Venetoclax) bei nicht vorbehandelten TP53^mut-AML-Patient*innen untersucht.

Auch die Kombination aus Magrolimab, Azacitidin und Venetoclax zeigte in der AML in einer Phase-Ib/II-Studie vielversprechende Ergebnisse.³³ Die Studienpopulation war durch eine ungünstige Prognose gekennzeichnet (93% mit ungünstigem Risiko nach ELN 2017, 71% mit ungünstigem zytogenetischem Risikoprofil). Die in der Phase II eingeschlossenen Patient*innen mit neu diagnostizierter AML (älter als 75 Jahre oder ungeeignet für intensive Chemotherapie oder mit ungünstigem zytogenetischem Risikoprofil und/oder TP53-Mutation) zeigten bei 32 De-novo- oder therapieassoziierten Fällen bei TP53-Mutation eine ORR von 68%, eine CR-Rate von 41% und eine 1-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) von 53%, während bei TP53-Wildtyp-Situation eine ORR von 100%, eine CR-Rate von 60% und eine 1-Jahres-OS-Rate von 83% auffiel (Abb. 1).

Bei neun unbehandelten sAML-Fällen war bei TP53-Mutation eine ORR von 100% und eine CR-Rate von 40% und bei TP53-Wildtyp-Situation eine ORR von 75% und eine CR-Rate von 50% ersichtlich.

Die häufigsten nichthämatologischen, unerwünschten Nebenwirkungen (≥Grad 3) waren febrile Neutropenie (50%), Pneumonie (38%), Hyperbilirubinämie (11%), Transaminitis (11%), Kreatininerhöhung (8%) und Hypokaliämie (8%). Es wurden keine immunassoziierten unerwünschten Nebenwirkungen beobachtet.

Insgesamt überzeugte die Kombination aus Magrolimab, Azacitidin und Venetoclax und lieferte beeindruckende klinische Resultate bei vorhandener TP53-Mutation. Aktuell wird in der placebokontrollierten, 1:1 randomisierten Phase-III-Studie ENHANCE-3 bei nicht vorbehandelten AML-Patient*innen, die für eine intensive Chemotherapie ungeeignet sind (älter als 75 Jahre oder aufgrund von Komorbiditäten), die Kombination aus Magrolimab, Azacitidin und Venetoclax untersucht.

Universelle CAR-T-Zell-Therapie: UniCAR02-T-CD123

CD123 ist die α-Kette des Interleukin-3-Rezeptors (IL-3R), einem Dimer bestehend aus der hochaffinen, zytokinspezifischen α-Untereinheit und der βc-Untereinheit, die für die intrazelluläre Signalgebung verantwortlich ist und auch im Interleukin-5-Rezeptor (IL-5R) und im Rezeptor für GM-CSF (GM-CSF-R) vorkommt.³⁴ Die Bindung von IL-3 an CD123 führt zur Heterodimerisierung des IL-3R und zur Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden, welche u.a. die Differenzierung und Proliferation myeloischer Zellen bewirken.³⁴

Bei der AML findet sich eine Überexpression von CD123 in 29–55% (mittels Immunhistochemie) bzw. 55–97% (mittels Durchflusszytometrie) der Fälle. Die Überexpression ist mit einer schlechten Prognose assoziiert.^34,35 CD123 ist auf leukämischen Stammzellen im Gegensatz zu hämatopoetischen Stammzellen und myeloischen Zellen überexprimiert und stellt somit einen guten Angriffspunkt für zielgerichtete Therapien dar.^34,36,37 Gegen CD123 gerichtete „Chimeric Antigen Receptor“(CAR)-T-Zellen (MB-102) zeigten in einer Phase-I-Studie klinische Aktivität.^34,37,38

Um toxische Nebenwirkungen besser kontrollieren zu können, wurde ein modulares, universelles CAR-T-Zell-System (UniCAR-T) entwickelt, welches durch ein Targeting-Modul (TM) schnell und reversibel die Aktivität von CAR-T-Zellen steuern kann.³⁹ Hierbei bindet der CAR an ein TM, das wiederum gegen ein spezifisches Tumorantigen gerichtet ist. Dadurch bleiben UniCAR-T-Zellen inaktiv, wenn das TM nicht vorhanden ist.

Gleichzeitig kann durch Austausch des TM gegen ein anderes Tumorantigen eine neue Zielstruktur durch UniCAR-T-Zellen erkannt und angegriffen werden. Das für CD123 adaptierte UniCAR-T-Zell-System (UniCAR-T-CD123) eradizierte in vitro und in vivo CD123⁺ leukämische Zellen und zeigte im Mausmodell eine reversible Hämatotoxizität.^40,41

Die 2021 präsentierten Daten der ersten drei mit UniCAR-T-CD123 im Rahmen einer Phase-I-Studie behandelten Patient*innen mit einer refraktären/rezidivierten AML zeigten in zwei Fällen eine CRi und in einem Fall eine PR (partielle Remission).⁴²

In einer weiteren Phase-I-Studie mit 14 AML-Patient*innen (rezidiviert/refraktär, im Median mit drei Linien vortherapiert, vier Patient*innen vorher allogen stammzelltransplantiert), die mit UniCAR02-T-CD123 behandelt wurden, zeigten zehn Patient*innen eine Blastenreduktion (2 mit einer CRi, 1 Patient mit MRD-positiver CR konvertierte zu MRD-negativer CR) und vier eine PR.⁴³

Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) wurde bei zwölf Patient*innen beobachtet (Grad 1 oder 2). Ein Patient präsentierte ein CAR-T-Zell-assoziiertes Enzephalopathiesyndrom (CRES) Grad 2, das durch Desorientiertheit und Verlust der Schreibfähigkeit auffiel und sich durch Verabreichungsstopp des TM rasch zurückbildete. Eine dosislimitierende Toxizität wurde bei einem Patienten beobachtet, der sich mit Hypofibrinogenämie (CRS Grad 3) präsentierte, welche sich ebenfalls nach TM-Verabreichungsstopp rasch zurückbildete.

Insgesamt steht mit UniCAR02-T-CD123 eine gut steuerbare, gegen CD123 gerichtete CAR-T-Zell-Therapie zur Verfügung, die aktuell in Erweiterungskohorten untersucht wird.

TP53-Reaktivierung/Ferroptose-Induktion: Eprenetapopt

TP53-Mutationen kommen in 5–10% der Patient*innen mit De-novo-MDS und AML und in 25–50% der Patient*innen mit therapieassoziiertem MDS und AML vor und sind durch eine schlechte Prognose gekennzeichnet.^44,45

Die meisten TP53-Mutationen sind Missense-Mutationen und in der DNA-Bindungsdomäne lokalisiert.⁴⁴ Ein vielversprechender Therapieansatz ist die Reaktivierung von TP53 mittels Eprenetapopt (APR-246, PRIMA-1^MET), ein Prodrug, das spontan zu Methylenquinuclidinon umgewandelt wird und als solches kovalent an Cystein-Residuen des TP53-Proteins bindet und dadurch eine Konformationsänderung bewirkt, die die Funktionalität von TP53wiederherstellen soll.⁴⁶

Zusätzlich wurde berichtet, dass Eprenetapopt durch Glutathion-Depletion eine eisenabhängige und durch Akkumulation von Lipidperoxiden gekennzeichnete, nichtapoptotische Form des Zelltods (sog. Ferroptose) induziert, was wiederum erklärt, wieso Eprenetapopt auch bei neoplastischen TP53^wt-Zellen seine Wirkung entfaltet.^47–49

Die klinische Aktivität von Eprenetapopt als Monotherapie konnte in einer Phase-I-Studie, in der auch AML-Patient*innen eingeschlossen waren, nachgewiesen werden.^50,51 Die Kombination aus Eprenetapopt und Azacitidin zeigte in vitro und in vivo synergistische Aktivität in TP53^mut AML- und MDS-Zelllinien, primären Patient*innenproben und in einem Xenograftmodell und erzielte in einer Phase-Ib/II-Studie mit 55 TP53^mut Patient*innen (40 MDS, 11 AML, 4 MDS/myeloproliferative Neoplasien) eine ORR von 71% (MDS: 73%, AML: 64%), eine CR-Rate von 44% (MDS: 50%, AML: 36%) und ein mOS von 10,8 Monaten (MDS: 10,4 Monate, AML: 10,8 Monate).^52,53 35% der Patient*innen konnten allogen stammzelltransplantiert werden und zeigten ein mOS von 14,7 Monaten.⁵³

Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen (≥Grad 3) waren febrile Neutropenie (33%), Leukopenie (29%) und Neutropenie (29%) und ähnelten insgesamt jenen einer Monotherapie mit Azacitidin oder Eprenetapopt.⁵³ Eine französische Phase-II-Studie, die ebenfalls die Kombination aus Eprenetapopt und Azacitidin bei 52 TP53^mut Patient*innen (34 MDS, 18 AML) untersuchte, präsentierte eine ORR von 52% (MDS: 62%, AML: 33%), eine CR-Rate von 37% (MDS: 47%, AML: 17%) und ein mOS von 12,1 Monaten (MDS: 12,1 Monate, AML: 10,4 Monate).⁵⁴

Trotz der vielversprechenden Ergebnisse konnte in einer randomisierten Phase-III-Studie bei TP53^mut Patient*innen mit MDS keine Überlegenheit der Kombination aus Eprenetapopt und Azacitidin gegenüber der Monotherapie mit Azacitidin gezeigt werden.^44,49

Auch nach allogener Stammzelltransplantation von MDS- und AML-Patient*innen mit TP53-Mutation bleibt die Rezidivwahrscheinlichkeit hoch und die Prognose ungünstig.^55,56 Um hier das Rezidivrisiko zu verringern, wurde in einer Phase-II-Studie bei MDS- und AML-Patient*innen mit TP53-Mutation die Kombination aus Eprenetapopt und Azacitidin als Erhaltungstherapie untersucht.⁵⁷

Von 55 Patient*innen mit allogener Stammzelltransplantation erhielten 33 (19 MDS, 14 AML, Hochrisikopopulation: 64% mit CR/CRi/mCR, 58% mit HCT-CI ≥3, 83% TP53^mut) eine Erhaltungstherapie mit i.v. verabreichtem Eprenetapopt an den Tagen 1–4 und i.v./s.c. verabreichtem Azacitidin an den Tagen 1–5 bei einer Zyklusdauer von 28 Tagen, wobei im Median sieben Zyklen verabreicht wurden. Mit einem medianen rezidivfreien Überleben (mRFS) von 12,5 Monaten und einem mOS von 20,6 Monaten zeigten sich insgesamt vielversprechende Ergebnisse (Abb. 2).

Literatur: