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Immuntherapie eröffnet neue Behandlungsstrategien beim SCLC
<p class="article-intro">Nachdem in der Vergangenheit viele Behandlungsansätze beim kleinzelligen Lungenkarzinom gescheitert sind, zeigt sich dank der Entwicklung der Checkpoint-Inhibitoren nun doch ein Hoffnungsschimmer am Horizont. Spezifische Charakteristiken dieser Tumoren werden jedoch wohl weitere Verfeinerungen der Therapiestrategie notwendig machen.</p>
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<p class="article-content"><p>Die Immuntherapie des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms war auf der diesjährigen European Cancer Conference (ELCC) in vielen Sessions ein zentrales Thema. Eine Session beleuchtete daneben aber auch ihren Einsatz bei anderen Thoraxtumoren, so auch beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC). Prof. Dr. So­lange Peters (Lausanne/CH) rief zu Beginn ihres Vortrags zu diesem Thema in Erinnerung, dass in den letzten Jahrzehnten bei der Behandlung dieser Tumoren nur wenige Fortschritte erzielt worden sind. „Wir haben beispielsweise sehr viele der gezielten Therapien, die in die Behandlung des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms Einzug gehalten haben, auch bei den kleinzelligen Tumoren untersucht. Jedoch haben sich diese alle als nicht erfolgreich erwiesen.“ Aufgrund dieser negativen Resultate sei das SCLC in den letzten Jahren fast etwas in Vergessenheit geraten. „Mit den Immuntherapien und weiteren Optionen, wie z.B. Antikörper-Substanz-Konjugaten, stehen wir nun aber wohl am Anfang einer neuen Ära.“</p> <h2>Hohe Mutationslast, wenig immunogen</h2> <p>Prof. Peters erinnerte des Weiteren daran, dass SCLC durch ein stark mutiertes Genom charakterisiert sind. „Unter diesen vielen Mutationen konnten wir bisher leider kein gutes therapeutisches Ziel identifizieren“, erläuterte sie. Das Fehlen eines spezifischen Targets und die hohe Mutationslast waren schließlich mitverantwortlich dafür, dass die Immuntherapie auch beim SCLC getestet wurde. „Beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom konnten wir beobachten, dass Patienten mit einer hohen Mutationslast von einer Erstlinientherapie mit Nivolumab mehr profitierten als solche mit einer mittleren oder niedrigen Mutationslast. Und da SCLC in aller Regel eine hohe Mutationslast aufweisen, könnte man erwarten, dass dies das Ansprechen auf eine Immuntherapie ebenfalls beeinflussen wird“, erklärte Prof. Peters. In Bezug auf die PD-L1-Expression, die als Biomarker für ein Therapieansprechen beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom eingesetzt wird, meinte sie: „Leider exprimieren lediglich etwa 20 Prozent der kleinzelligen Lungenkarzinomen PD-L1, und dies zudem in einem geringen Ausmaß.“ Dies und weitere Besonderheiten kleinzelliger Lungenkarzinome – Prof. Peters wies hier auf die Lokalisation tumorinfiltrierender Lymphozyten am Übergang zwischen Tumor und Stroma und nicht innerhalb des Tumors hin – würden zu einer reduzierten Immunogenität der kleinzelligen Lungenkarzinome beitragen.</p> <h2>Datenlage zur Immuntherapie beim SCLC</h2> <p>Im Anschluss präsentierte Prof. Peters Daten verschiedener Studien mit Checkpoint-Inhibitoren beim SCLC. Reck et al stellten in ihrer Arbeit fest, dass die Zugabe von Ipilimumab zu einer Chemotherapie bei Patienten mit neu diagnostizierten ausgedehnten SCLC zu keinem Überlebensvorteil führte.<sup>1</sup> „Zudem konnten leider auch keinerlei Subgruppen identifiziert werden, die von einer Behandlung mit Ipilimumab profitiert hätten“, ergänzte Prof. Peters. <br />„In der Zweitlinientherapie konnte mit dem bisherigen Standard, Topotecan und bester supportiver Therapie, bei einer Ansprechrate von 7 bis 10 Prozent ein bescheidener Nutzen bezüglich Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Supportivtherapie erreicht werden.“ Dies sei die Ausgangsituation, mit der neue Optionen verglichen werden müssten. Untersucht wurde eine Immuntherapie in der zweiten Linie unter anderem in KEYNOTE-028.<sup>2</sup> Diese Phase-1b-Multikohortenstudie schloss Patienten mit verschiedenen PD-L1-positiven, fortgeschrittenen Tumoren ein, darunter auch 24 mit stark vorbehandelten SCLC, und behandelte sie mit Pembrolizumab (10mg/kg i.v. q2w). Nach einem medianen Follow-up von 9,8 Monaten ergab sich eine objektive Ansprechrate von 33,3 % (Tab. 1). Die Rate eines klinischen Nutzens (komplettes + partielles Ansprechen + stabile Erkrankung für ≥6 Monate) betrug 33,3 % und die mediane Ansprechdauer 19,4 Monate. „Also sehr positive Werte im Vergleich zu den bisher mit Topotecan erreichten 7 bis 10 Prozent“, kommentierte Prof. Peters. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 9,7 Monate. „Dies ist ebenfalls ein sehr gutes Ergebnis.“ Prof. Peters wies darauf hin, dass das in dieser Studie beobachtete Sicherheitsprofil von Pembrolizumab gut mit demjenigen übereinstimmt, das bei Patienten mit nicht kleinzelligen Tumoren beobachtet wird.<br />In der Studie CheckMate 032 wurde der Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab allein und in Kombination mit dem CTLA-4-Antikörper Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenem SCLC und mehr als einer Vortherapie untersucht.<sup>3</sup> Die Kombination (Nivolumab 1mg/kg plus Ipilimumab 3mg/kg) führte zu einer ORR von 25 % . Die mediane Ansprechdauer betrug 11,7 Monate. „Mit einem medianen Gesamtüberleben von 7,9 Monaten handelt es sich hier ebenfalls um eine Strategie, die es verdient, weiterverfolgt zu werden“, so Prof. Peters. Abschließend wies sie darauf hin, dass mit Studien wie CheckMate 331 (Nivolumab vs. Chemotherapie bei Rezidiv nach Platin-basierter Erstlinienchemotherapie), IMpower133 (Induktion mit Atezolizumab und Chemotherapie gefolgt von Atezolizumab-Erhaltungstherapie vs. Chemotherapie allein), MK 3475-604 (Platin plus Etoposid +/– Pembrolizumab bei unbehandelten Patienten) und auch CASPIAN (Durvalumab +/– Tremelimumab kombiniert mit Platin-basierter Chemotherapie bei unbehandelten Patienten) noch weitere Untersuchungen beim SCLC laufen würden. Sie schloss: „Ich denke aber, um beim kleinzelligen Lungenkarzinom in Zukunft eine Tumorkontrolle erreichen zu können, müssen wir unsere Therapieansätze weiter verfeinern, zum Beispiel durch neue Checkpoint-Inhibitoren, neue Kombinationen oder Kombinationen mit Vakzinen und Checkpoint-Inhibitoren.“</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1704_Weblinks_s8.jpg" alt="" width="1419" height="765" /></p> <h2>Radiochemotherapie beim lokal begrenzten SCLC</h2> <p>Bei Patienten mit lokal begrenztem SCLC und gutem Performance-Status kommt in der Regel eine Radiochemotherapie zum Einsatz. Wie Prof. Dr. Corinne Faivre-Finn (Manchester/UK) erläuterte, würden Daten den Nutzen der Radiotherapie in diesem Setting bestätigen. „Allerdings stammen diese Daten aus den 1990er-Jahren. Zudem wurde das optimale Timing der Radiotherapie damals nicht untersucht“, gab sie zu bedenken. 1999 stellten Turrisi et al fest, dass eine Radiotherapie zweimal täglich (begonnen mit dem ersten Zyklus der Chemotherapie) das Überleben im Vergleich zu einmal täglich signifikant verlängerte.<sup>4</sup> „Dies ging jedoch auf Kosten der Verträglichkeit. So trat eine Ösophagitis bei einer zweimal täglich angewandten Radiotherapie signifikant häufiger auf. Fast ein Drittel der Patienten musste deswegen hospitalisiert werden“, gab Prof. Faivre-Finn zu bedenken. Die zweimal täglich angewandte Radiotherapie fand in der Folge denn auch keine breite Akzeptanz. In der CONVERT-Studie wurden nun vor Kurzem das OS und die Toxizität einer Radiotherapie zweimal täglich (BD, 45Gy/30F/19D) mit einer Radiotherapie einmal täglich (OD, 66Gy/33F/45D) (ab Tag 22 des ersten Chemotherapiezyklus) bei SCLC-Patienten mit gutem Performance-Status verglichen (Tab. 2).<sup>5</sup> Bei einem medianen Follow-up von 45 Monaten erreichten Patienten mit BD Radiotherapie eine 2-Jahres-Überlebensrate von 56 % im Vergleich zu 51 % bei OD Behandlung (p=0,15). „Bezüglich Nebenwirkungen zeigten die beiden Behandlungsarme ebenfalls keinen signifikanten Unterschied, mit Ausnahme einer Grad-3/4-Neutropenie. Diese trat bei einer Bestrahlung zweimal täglich signifikant häufiger auf.“ Dagegen konnten bezüglich akuter strahlungsbedingter Nebenwirkungen wie Ösophagitis und Pneumonitis keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen festgestellt werden. „Insgesamt waren die Raten an strahlungsbedingten Toxizitäten niedriger als erwartet, was vermutlich auf den Einsatz moderner Bestrahlungstechnologien zurückzuführen ist“, erläutert Prof. Faivre-Finn. Zusammenfassend meinte sie: „45 Gray in 30 Fraktionen sollte als Standardregime betrachtet werden. Einmal täglich 66 Gray in 33 Fraktionen kann jedoch als Alternative angesehen werden, sollte eine Bestrahlung zweimal täglich nicht möglich sein.“</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1704_Weblinks_s8_2.jpg" alt="" width="1419" height="633" /></p> <h2>Supportivtherapie mit G-CSF</h2> <p>Kontrovers diskutiert wird auch, ob bei Patienten mit einem lokal begrenzten SCLC während der Radiochemotherapie als unterstützende Maßnahme G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) eingesetzt werden soll. Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) beispielsweise sprach sich gegen einen routinemäßigen G-CSF-Einsatz aus.<sup>6</sup> Grund dafür ist eine zwischen 1989 und 1991 durchgeführte randomisierte Studie mit 215 Patienten.<sup>7</sup> Diese ergab eine signifikante Zunahme an schweren Thrombozytopenien, Anämien, pulmonalen Komplikationen und toxischen Todesfällen beim Einsatz von GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor) während einer Radiochemotherapie. Mittlerweile kommt jedoch anstelle von GM-CSF meist G-CSF zur Anwendung und auch die radiotherapeutischen Techniken haben sich verbessert und sind präziser geworden. Da in der CONVERT-Studie rund 40 % der 547 eingeschlossenen Patienten mit SCLC während der Radiochemotherapie G-CSF erhalten hatten, konnte dieser Aspekt ebenfalls untersucht und von Dr. Fabio Gomes (Manchester/UK) als Late Breaking Abstract vorgestellt werden.<sup>8</sup> Zwar bestätigte die Analyse, dass sich das Risiko einer schweren Thrombozytopenie oder Anämie bei den Patienten mit G-CSF fast verdoppelte, was zu einem signifikant häufigeren Einsatz weiterer Maßnahmen wie Thrombozyten- oder Bluttransfusionen führte, jedoch lagen die Raten niedriger als in der früheren Arbeit. Außerdem gab es keine Unterschiede in der Inzidenz einer Pneumonitis oder im Überleben. „Wir schließen daraus“, erklärte Dr. Gomes, „dass der Einsatz von G-CSF während einer Radiochemotherapie sicher ist. Die Gabe von G-CSF soll dazu beitragen, dass die Patienten den gesamten geplanten Behandlungszyklus erhalten und so den bestmöglichen Nutzen aus ihrer Behandlung ziehen können. Unsere Resultate sollen Klinikern das Vertrauen geben, dass sie G-CSF bei Bedarf einsetzen können.“ Dr. Stefan Zimmermann (Fribourg/CH), der die von Dr. Gomes präsentierten Resultate kommentierte, meinte: „Wir schließen aus dieser Analyse, dass der Einsatz von G-CSF als primäre oder sekundäre Prophylaxe febriler Neutropenien gerechtfertigt ist. Jedoch sollten Patienten mit einem erhöhten Risiko für Thrombozytopenien mit Vorsicht behandelt werden.“</p></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p>1 Reck M et al: Phase III randomized trial of ipilimumab plus etoposide and platinum versus placebo plus etoposide and platinum in extensive-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2016; 34: 3740-3748 <strong>2</strong> Ott PA et al: Pembrolizumab in patients with extensive-stage small cell lung cancer: updated survival results from KEYNOTE-028. WCLC 2016, Abstract 6198 <strong>3</strong> Hellmann MD et al: Nivolumab alone or with ipilimumab in recurrent small cell lung cancer (SCLC): 2-year survival and updated analyses from the Checkmate 032 trial. WCLC, Abstract 4397 <strong>4</strong> Turrisi AT 3<sup>rd</sup> et al : Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 1999; 340(4): 265-71 <strong>5</strong> Faivre-Finn C et al: CONVERT: An international randomised trial of concurrent chemo-radiotherapy (cCTRT) comparing twice-daily (BD) and once-daily (OD) radiotherapy schedules in patients with limited stage small cell lung cancer (LS-SCLC) and good performance status (PS). J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl): Abstract 8504 <strong>6</strong> Smith TJ et al: Recommendations for the use of WBC growth factors: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2015; 33(28): 3199-3212 <strong>7</strong> Bunn PA Jr et al: Chemoradiotherapy with or without granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the treatment of limited-stage small-cell lung cancer: a prospective phase III randomized study of the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 1995; 13: 1632-164 <strong>8</strong> Gomes F et al: Use of G-CSF and prophylactic antibiotics with concurrent chemo-radiotherapy in limited-stage small cell lung cancer: results from the phase III CONVERT trial. ELCC 2017, Abstract LBA2_PR</p>
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