Immuntherapie des Bronchialkarzinoms – was gibt es Neues?

Jatros

Autor:

OA Dr. Maximilian J. Hochmair

Leiter der Onkologischen Ambulanz und Tagesklinik Respiratory Oncology Unit (ROU) Otto-Wagner-Spital, Wien E-Mail: maximilian.hochmair@wienkav.at

15.09.2016

Im Gegensatz zum ASCO-Kongress 2015, bei dem mit CheckMate 017 und CheckMate 057 praxisverändernde Ergebnisse vorgestellt wurden, konnte der ASCO-Kongress 2016 mit keinen revolutionären Erkenntnissen im Bereich der Immuntherapie aufwarten. Dennoch wurden einige Daten präsentiert, die ein tiefergehendes Verständnis der Immuntherapie ermöglichen. <hr /> <h2>Update von CheckMate 017 und 057</h2> Gegenstand der beiden Phase-III-Studien CheckMate 017 und CheckMate 057 war der Vergleich der Nivolumab-Monotherapie mit Docetaxel bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und Plattenepithelhistologie (017) bzw. Nichtplattenepithelhistologie (057). Die Analysen erbrachten in beiden Studien unter dem PD-1-Antikörper einen signifikanten Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS).1, 2 Gemäß der aktualisierten Auswertung bedingt Nivolumab lang anhaltende Effekte im Vergleich zu Docetaxel.3 Die Unterschiede zwischen den Prüf- und Kontrollarmen im Hinblick auf OS und progressionsfreies Überleben (PFS) blieben in beiden Studien konstant. Nach zwei Jahren waren 23 % vs. 8 % der in CheckMate 017 behandelten Patienten unter Nivolumab bzw. Docetaxel am Leben (HR: 0,62), für CheckMate 057 betrugen die entsprechenden Prozentsätze 29 % vs. 16 % (HR: 0,75). Auch hatten die Nebenwirkungsraten über die Zeit hinweg keine wesentliche Veränderung gezeigt; Toxizitäten traten in beiden Studien unter Nivolumab seltener auf als unter Docetaxel. <h2>Nivolumab plus Ipilimumab: CheckMate 012</h2> Die Rationale für die gemeinsame Gabe von Nivolumab und Ipilimumab ergibt sich daraus, dass die Antitumoraktivität der T-Zellen über unterschiedliche, aber komplementäre Mechanismen unterstützt wird. Die dreiarmige, randomisierte Phase-I-Studie CheckMate 012 prüfte Nivolumab plus Ipilimumab als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC (Stadium IIIB/IV, alle Histologien) in Form von drei verschiedenen Kombinationsschemata: <ul> <li>Nivolumab 1mg/kg alle 2 Wochen plus Ipilimumab 1mg/kg alle 6 Wochen</li> <li>Nivolumab 3mg/kg alle 2 Wochen plus Ipilimumab 1mg/kg alle 12 Wochen</li> <li>Nivolumab 3mg/kg alle 2 Wochen plus Ipilimumab 1mg/kg alle 6 Wochen</li> </ul> CheckMate 012 befindet sich bereits länger im Laufen, wobei initial eine intensivere Therapie mit nur vierwöchigen Ipilimumab-Verabreichungsintervallen getestet wurde, diese erwies sich allerdings als zu toxisch. Nach dem Amendment trat die höchste Effektivität in jenen beiden Armen zutage, in denen die Patienten Nivolumab in einer Dosis von 3mg/kg erhielten. Die am ASCO präsentierte aktualisierte Analyse konzentrierte sich daher auf diese zwei Gruppen, die 38 bzw. 39 Patienten umfassten.4 <h2>Verdopplung der Ansprechraten durch die Kombination</h2> Da CheckMate 012 eine Sicherheitsstudie ist, stand der Aspekt der Verträglichkeit im Vordergrund. Diesbezüglich resultierten im Vergleich zu den höher dosierten, überholten Kombinationsschemata verbesserte Ergebnisse, die jenen unter Single-Agent-Nivolumab ähnelten. Nivolumab als Monotherapie war zuvor in einem separaten Arm der CheckMate-012-Studie evaluiert worden. Darüber hinaus wurde in der Studie eine beeindruckende Effektivität der Kombination evident. Die Ansprechraten verdoppelten sich gegenüber der Nivolumab-Monotherapie (23 % ) auf 47 % (Nivolumab-3 alle 2 Wochen plus Ipilimumab-1 alle 12 Wochen) bzw. 39 % (Nivolumab-3 alle 2 Wochen plus Ipilimumab-1 alle 6 Wochen). In den meisten Fällen trat das Ansprechen früh ein und erwies sich als tief und dauerhaft. Patienten mit hoher PD-L1-Expression erreichten unter Nivolumab plus Ipilimumab (gepoolte Daten) eine Responserate von 92 % . Mit ansteigender PD-L1-Expression nahm auch das Ansprechen zu, wobei die Kombination der Nivolumab-Monotherapie in allen Expressionsgruppen überlegen war. Interessante Ergebnisse erbrachten Subanalysen, welche die Effektivität je nach Raucher- und EGFR-Mutationsstatus prüften: Hier zeigten Nieraucher und EGFR-Mutierte besonders hohe Responseraten unter der Kombination (Abb. 1). Gerade diese beiden Kollektive hatten in der CheckMate-057-Studie auf die Nivolumab-Monotherapie weniger gut angesprochen als andere Subgruppen. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1604_Weblinks_Seite126.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Duale Strategie auch bei SCLC</h2> Vor allem im Zweitliniensetting besteht beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) ein hoher Bedarf an neuen Optionen, da das Armamentarium begrenzt und das Outcome im Allgemeinen sehr ungünstig ist. Aus immuntherapeutischer Sicht handelt es sich beim SCLC um einen &bdquo;kalten“ Tumor: Durch die geringe T-Zell-Infiltration des Tumorgewebes können PD-1-Antikörper nicht ihre volle Wirksamkeit entfalten. Diese Limitation lässt sich durch die Kombination mit Ipilimumab umgehen, da der Anti-CTLA-4-Antikörper die Anzahl tumorreaktiver T-Zellen steigert. In die randomisierte CheckMate-032-Studie wurden 216 SCLC-Patienten eingeschlossen, die nach mindestens einer Therapielinie progredient geworden waren.5 Randomisiert erhielten sie eines von drei Regimes: <ul> <li>Nivolumab 3mg/kg alle 2 Wochen als Monotherapie (n=98)</li> <li>Nivolumab 1mg/kg plus Ipilimumab 3mg/kg alle 3 Wochen über 4 Zyklen (n=61)</li> <li>Nivolumab 3mg/kg plus Ipilimumab 1mg/kg alle 3 Wochen über 4 Zyklen (n=54)</li> </ul> Im Anschluss wurde Single-Agent-Nivolumab 3mg/kg alle 2 Wochen als Erhaltungstherapie verabreicht. Ebenso wie bei NSCLC erfuhren die Patienten ein rasches und dauerhaftes Ansprechen, wobei die kombinierte Gabe größere Effektivität demonstrierte als die Monotherapie. Unter Nivolumab alleine ergab die Analyse eine objektive Ansprechrate (ORR) von 10 % ; die Therapie mit beiden Immuntherapeutika bedingte eine Verdopplung auf 23 % bzw. 19 % (Tab. 1). Weder Platinsensitivität noch PD-L1-Expression beeinflussten die Wirksamkeit. Hinsichtlich des medianen OS war die Nivolumab-1/Ipilimumab-3-Kombination den beiden anderen Regimes überlegen (7,7 vs. 6,0 Monate unter Nivolumab-3/Ipilimumab-1 und 4,4 Monate unter Nivolumab). Zwar ist noch ein längeres Follow-up vonnöten, es zeichnet sich jedoch bereits jetzt der von den Immuntherapeutika bekannte Langzeitüberlebenseffekt bei einem gewissen Anteil der Patienten ab. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1604_Weblinks_Seite127.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Follow-up-Resultate für Pembrolizumab</h2> Die große Phase-Ib-Studie KEYNOTE- 001 bildete die Grundlage für die beschleunigte US-Zulassung des PD-1-Antikörpers Pembrolizumab beim fortgeschrittenen, vorbehandelten NSCLC mit PD-L1-Expression.6, 7 Am ASCO-Kongress wurde die Langzeitanalyse der Untersuchung präsentiert, derzufolge die Monotherapie mit Pembrolizumab anhaltende Effektivität im Bereich des Überlebens zeigt.8 Wie bereits bekannt, bestand eine Korrelation zwischen PD-L1-Expression und OS-Vorteil. Auch im verlängerten Beobachtungszeitraum manifestierten sich keine neuen Toxizitäten. Diese Daten bestätigen den Stellenwert von PD-L1 als prädiktiver Biomarker für die Pembrolizumab-Therapie sowie das beherrschbare Sicherheitsprofil der Substanz. <h2>Tumorschrumpfung jenseits der RECIST-Progression?</h2> Eine interessante Arbeit nimmt speziell im Zusammenhang mit PD-1-Therapien auf die Frage Bezug, ob die Fortsetzung der Immuntherapie über die RECIST-Progression hinaus einen Vorteil bringt. Häufig geäußerte Kritik bezieht sich ja auf die Tatsache, dass eine Beurteilung der Tumorschrumpfung gemäß den RECIST-Kriterien, die für das Ansprechen auf die zytotoxische Chemotherapie entwickelt wurden, dem tatsächlichen Effekt der Immuntherapie auf das Überleben nicht gerecht werden dürfte. Eine retrospektive exploratorische Analyse poolte daher Daten aus drei multizentrischen Studien zur Anti-PD-1-Monotherapie von 535 NSCLC-Patienten, die nach der Initialtherapie progredient geworden waren.9 121 Teilnehmer erhielten eine Behandlung über die RECIST-Progression hinaus (&bdquo;treatment past progression“, TPP). Von diesen erfuhr ein kleiner, aber nicht vernachlässigbarer Anteil (10 Personen, 8,3 % ) eine weitere Tumorschrumpfung. Dieses Kollektiv entsprach 1,9 % aller Patienten, die mit PD-1-Hemmern behandelt worden waren. Zumindest fünf von zehn Personen wiesen zum Zeitpunkt des Cut-offs ein zumindest sechsmonatiges Ansprechen auf, und drei Patienten hatten bereits mehr als ein Jahr auf die Therapie angesprochen. Die Autoren heben hervor, dass die Tumorschrumpfungen sowohl auf die TPP als auch auf einen verzögerten Effekt der zuvor verabreichten Immuntherapie zurückgehen könnten. Nutzen und Risiko einer Therapiefortsetzung über die Progression hinaus sollten im Einzelfall gegeneinander abgewogen werden. <h2>Atezolizumab-Benefit bei allen Patienten</h2> Die multizentrische, randomisierte Phase-II-Studie POPLAR testete den humanisierten Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und Progression unter einer platinbasierten Therapie. Im Vergleich zu Docetaxel resultierte sowohl in der unselektierten Population als auch im PD-L1-selektierten Kollektiv ein OS-Vorteil der Immuntherapie.10, 11 Parallel zum Anstieg der PD-L1-Expression auf Tumor- und/oder Immunzellen nahm auch das Überleben zu, wobei sich die OS-Kurven erst spät auftrennten. Tatsächlich zeigte die von Smith et al präsentierte aktualisierte Analyse nach einem Follow-up von mindestens 20 Monaten ein weiteres Auseinanderweichen der Kurven in der ITT-Population (Abb. 2).12 Der OS-Benefit offenbarte sich in allen PD-L1-Subgruppen. Eine stärkere Risikoreduktion wurde bei Vorliegen einer Plattenepithelkarzinomhistologie festgestellt. Für PFS und ORR fanden sich in den Atezolizumab- und Docetaxel-Armen in der ITT-Population ähnliche Ergebnisse, allerdings hielt das Ansprechen auf Atezolizumab vergleichsweise deutlich länger an (18,6 vs. 7,2 Monate). Nach Einschätzung der Autoren dürfte die fehlende Korrelation zwischen PFS/ORR und OS auf einem Hinausreichen des Überlebenseffekts über die RECIST-Progression basieren. Insgesamt untermauern diese Daten weitere Evidenz für die Tatsache, dass der durch Atezolizumab mediierte Vorteil allen NSCLC-Patienten zugutekommt. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1604_Weblinks_Seite128.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Erstlinientherapie des NSCLC mit Durvalumab</h2> Eine multizentrische, offene Phase-I/II-Studie untersuchte Sicherheit und Wirksamkeit des humanen PD-L1-Antikörpers Durvalumab bei therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC.13 Als Dosis mit dem günstigsten Sicherheitsprofil konnten 10mg/kg alle 2 Wochen identifiziert werden. Die Auswertung ergab eine ORR von 27 % ; bei hoher PD-L1-Expression war das Ansprechen höher (29 % ) als bei niedriger (11 % ). In der Gruppe mit hoher Expression fanden sich unabhängig von der Histologie (Plattenepithelkarzinom vs. Nichtplattenepithelkarzinom) ähnliche Ansprechraten. Ein Patient erreichte sogar eine komplette Remission. Dahingegen sprachen drei Patienten nicht an, die keine oder nur eine geringe PD-L1-Expression bei Nichtplattenepithelkarzinomhistologe aufwiesen. Im Allgemeinen trat das Ansprechen rasch ein und hielt lange an; zum Zeitpunkt der Analyse wurde in 69 % nach wie vor eine Response verzeichnet. Durvalumab wird derzeit in mehreren Studien bei therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC geprüft. <h2>Avelumab: ein Lichtblick bei Mesotheliom</h2> Das Mesotheliom ist eine hochaggressive Erkrankung, die bei vielen Patienten in kurzer Zeit zum Tod führt. Abgesehen von Platin und Pemetrexed stehen nur wenige Therapieoptionen zur Verfügung. Ein Lichtblick für diese Patienten sind die Resultate der internationalen Phase-Ib-Studie JAVELIN, die den vollhumanen Anti-PD-L1-Antikörper Avelumab bei 1.600 Personen mit unterschiedlichen Tumoren evaluierte.14 53 Patienten erhielten aufgrund eines nicht resezierbaren pleuralen oder peritonealen Mesothelioms Avelumab 10mg/kg alle zwei Wochen. Nach der Therapie mit Platin und Pemetrexed hatten sie eine Progression entwickelt. Durch die Avelumab-Monotherapie wurde eine Krankheitskontrollrate von 56,6 % erreicht. Zum Großteil fußte dieses Ergebnis auf Krankheitsstabilisierungen (47,2 % ); fünf Patienten (9,4 % ) zeigten partielle Remissionen, die bei der letzten Datenerhebung in vier Fällen andauerten. In der Gesamtgruppe war die mediane Dauer des Ansprechens noch nicht erreicht worden. Interessanterweise beeinflusste die PD-L1-Expression ORR und PFS nicht, was im Gegensatz zu den 2015 präsentierten KEYNOTE-028-Daten zu Pembrolizumab beim Mesotheliom steht.15 Hier galt die PD-L1-Expression als Einschlusskriterium. Insgesamt belief sich das PFS in JAVELIN auf 17,1 Wochen. Avelumab zeigte ein akzeptables Sicherheitsprofil mit meist geringgradigen Toxizitäten. Immunmediierte Nebenwirkungen traten in 13,2 % auf, schwere Ereignisse waren jedoch selten (1,9 % ). <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Brahmer J et al: Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373: 123-35 2 Borghaei H et al: Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373: 1627-39 3 Borghaei H et al: Nivolumab vs. docetaxel in patients with advanced NSCLC: CheckMate 017/057 2-year update and exploratory cytokine profile analyses. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl; abstr 9025) 4 Hellmann MD et al: CheckMate 012: safety and efficacy of first-line nivolumab and ipilimumab in advanced NSCLC. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl; abstr 3001) 5 Antonia SJ et al: CheckMate 032: nivolumab alone or in combination with ipilimumab for the treatment of recurrent small cell lung cancer. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl; abstr 100) 6 Garon EB et al: Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 372: 2018-28 7 Chatterjee M et al: Systematic evaluation of pembrolizumab dosing in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2016 Apr 26; pii: mdw174. [Epub ahead of print] 8 Hui R et al: Long-term overall survival for patients with advanced NSCLC enrolled in the KEYNOTE-001 study of pembrolizumab. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl; abstr 9026) 9 Kazandjian D et al: Characterization of patients treated with a programmed cell death protein 1 inhibitor (anti-PD-1) past RECIST progression from a pooled analysis of metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC) trials. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl; abstr 3000) 10 Vansteenkiste J et al: Atezolizumab monotherapy vs docetaxel in 2L/3L non-small cell lung cancer: primary analyses for efficacy, safety and predictive biomarkers from a randomized phase II study (POPLAR).  ECC 2015, abstract 14LBA 11 Fehrenbacher L et al: Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet 2016; 387(10030): 1837-46 12 Smith DA et al: Updated survival and biomarker analyses of a randomized phase II study of atezolizumab vs. docetaxel in previously treated NSCLC (POPLAR). J Clin Oncol 2016; 34 (suppl; abstr 9028) 13 Antonia S et al: Safety and clinical activity of durvalumab (MEDI4736), an anti-PD-L1 antibody, in treatment-naïve patients with advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl; abstr 9029) 14 Hassan R et al: Avelumab (MSB0010718C; anti-PD-L1) in patients with advanced unresectable mesothelioma from the JAVELIN solid tumor phase Ib trial: Safety, clinical activity, and PD-L1 expression. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl; abstr 8503) 15 Alley EW et al: Clinical safety and efficacy of pembrolizumab (MK-3475) in patients with malignant pleural mesothelioma: preliminary results from KEYNOTE-028. Cancer Res 2015; 75(15 Suppl): abstract CT103 </div>

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