Immuntherapie beim nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom

Leading Opinions

Autor:

Dr. med. Catherine Schill

Medizinische Onkologie Kantonsspital Baselland Standort Liestal E-Mail: catherine.schill@ksbl.ch

Autor:

PD Dr. med. Dr. phil. Sacha Rothschild

Behandlungszentrum Lunge Universitätsspital Basel und Klinik für Medizinische Onkologie Departement Innere Medizin Universitätsspital Basel E-Mail: sacha.rothschild@usb.ch

23.02.2017

Weltweit bleibt Lungenkrebs die am häufigsten zum Tode führende Krebserkrankung. In 85–90 % der Fälle handelt es sich um nicht kleinzellige Lungenkarzinome («non-small cell lung cancer», NSCLC), wobei die Inzidenz der kleinzelligen Lungenkarzinome («small cell lung cancer», SCLC) in den letzten Jahren stetig abnahm.1 Das 5-Jahres-Überleben liegt bei rund 15 % , was im Wesentlichen darauf zurückzuführen ist, dass der grösste Teil der Patienten in einem fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium diagnostiziert wird. Das mittlere Überleben in der metastasierten Situation liegt bei etwas mehr als einem Jahr.2 <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Bisher sind die Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab (nur bei PD-L1-positiven Tumoren) in der Zweitlinientherapie beim metastasierten NSCLC zugelassen und stellen den aktuellen Therapiestandard dar.</li> <li>Pembrolizumab zeigte in der Erstlinientherapie des metastasierten NSCLC bei hoher PD-L1- Expression (=50 % ) eine signifikante Verlängerung des Überlebens im Vergleich zur platinbasierten Chemotherapie.</li> <li>Zurzeit laufen zahlreiche randomisierte Phase-III-Studien, in welchen der Stellenwert einer Behandlung mit einer Kombination von Chemotherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren oder unterschiedlichen Immuncheckpoint- Inhibitoren weiter untersucht wird. Ebenfalls laufen Studien zur Untersuchung des Stellenwertes der Immuncheckpoint- Inhibitoren im kurativen Setting.</li> <li>Die Entwicklung von zuverlässigen prädiktiven Biomarkern und die bessere Patientenselektion stellen die grösste Herausforderung für die zukünftige Entwicklung auf dem Gebiet der Immuntherapie beim NSCLC dar.</li> </ul> </div> Die Einführung neuer Chemotherapeutika sowie die Möglichkeit einer Erhaltungstherapie im Anschluss an eine palliative Erstlinienbehandlung haben die Prognose der Erkrankung nur wenig verbessert. Ein besseres molekulares Verständnis der Erkrankung und die damit verbundene Einführung von zielgerichteten Therapien für molekular definierte Subgruppen (zugelassen sind zielgerichtete Therapien zurzeit für EGFR-mutierte oder ALK-positive NSCLC) haben das Überleben für diese teils kleinen Untergruppen substanziell verbessert. Für Patienten ohne therapierelevante genomische Veränderungen gibt es einen hohen Bedarf an innovativen Therapien. Die Entwicklung immuntherapeutischer Therapiestrategien zur Aktivierung von tumorspezifischen zytotoxischen T-Zellen hat den Fortschritt in der Onkologie in den letzten Jahren geprägt. So haben monoklonale Antikörper gegen immuninhibitorische Rezeptoren auf aktivierten T-Zellen (z.B. CTLA-4), tumorinfiltrierenden Effektor-T-Zellen (z.B. PD-1) oder auf Tumorzellen (z.B. PD-L1) bei verschiedenen Tumorentitäten zeigen können, dass die dadurch bedingte Aktivierung der Immunantwort zu langfristigen Tumorkontrollen und zu einer Verbesserung der Prognose führen kann. <h2>Hemmung von CTLA-4</h2> Die alleinige Therapie mit dem CTLA-4-Antikörper Tremelimumab zeigte beim NSCLC keine Verlängerung des Überlebens im Vergleich zu einer supportiven Therapie bei Patienten mit vorbehandeltem, metastasiertem NSCLC.3 Ipilimumab wurde in Kombination mit Chemotherapie untersucht, wobei sich bei einer sequenziellen Anwendung ein moderater Effekt im progressionsfreien Überleben («progression-free survival», PFS) zeigte.4 Allerdings zeigte die Kombination eine hohe Rate an Nebenwirkungen. Zurzeit werden CTLA-4-Antikörper in Kombination mit PD-1-/PD-L1-Inhibitoren weiter untersucht. <h2>Blockierung von PD-1</h2> Der monoklonale Antikörper Nivolumab konnte in frühen Studien bei stark vorbehandelten Patienten eine Ansprechrate von rund 15 % erbringen, wobei ein Teil dieser Patienten ausgesprochen lange von der Therapie profitieren konnte und teilweise auch lange nach Absetzen der Behandlung eine kontrollierte Tumorsituation hatte.5, 6 Basierend auf diesen positiven Resultaten wurden zwei randomisierte Studien in der Zweitliniensituation durchgeführt. Die CheckMate-017-Studie7 schloss Patienten mit Plattenepithelkarzinomen ein, während die CheckMate-057-Studie8 alle anderen histologischen Subtypen berücksichtigte. Das Studiendesign war ansonsten identisch, die Randomisierung erfolgte gegen die Standardchemotherapie Docetaxel. Beide Studien zeigten einen signifikanten Vorteil in allen klinischen Endpunkten, insbesondere dem Gesamtüberleben («overall survival», OS). Die Rate an Nebenwirkungen war deutlich geringer unter der Therapie mit Nivolumab. Höhergradige Nebenwirkungen, insbesondere immunvermittelte Nebenwirkungen, traten bei weniger als 10 % der Patienten auf. In beiden Studien konnte eine substanzielle Verbesserung der Lebensqualität bei Patienten unter Nivolumab nachgewiesen werden. In der CheckMate- 057-Studie konnte eine Assoziation zwischen PFS und OS und der PD-L1-Expression im Tumor nachgewiesen werden, dies war in der Studie zu den Plattenepithelkarzinomen nicht der Fall. Diese beiden Studien führten zur Zulassung von Nivolumab für die Zweitlinienbehandlung des metastasierten NSCLC unabhängig von der PD-L1-Expression. Basierend auf diesen Resultaten wurde die Check- Mate-026-Studie durchgeführt, in welche bisher unbehandelte Patienten mit metastasiertem NSCLC und nachgewiesener PD-L1-Expression in mindestens 1 % der Tumorzellen eingeschlossen und zwischen Nivolumab und einer platinbasierten Chemotherapie randomisiert wurden.9 Die Studie zeigte ein negatives Resultat, das PFS als primärer Endpunkt der Studie unterschied sich nicht. Pembrolizumab ist ein weiterer Anti-PD-1-Antikörper, der zuerst in der grossen Phase-I-Studie KEYNOTE-001 untersucht wurde.10 In dieser vorbehandelten Patientenpopulation konnte ein mittleres Überleben von 12 Monaten mit Pembrolizumab erzielt werden. Das Tumoransprechen korrelierte stark mit der PD-L1-Expression, wobei Patienten mit einer Expression von mindestens 50 % eine Ansprechrate von 45,2 % zeigten. Die KEYNOTE-010-Studie randomisierte vorbehandelte Patienten mit mindestens 1 % PD-L1-Expression im Tumor zwischen Pembrolizumab und Docetaxel.11 Die Studie bestätigte die Resultate der CheckMate- Studien und zeigte ein signifikant längeres Überleben bei Patienten unter der Immuntherapie. Diese Studie führte zur Zulassung von Pembrolizumab bei vorbehandelten Patienten mit metastasiertem PD-L1-positivem NSCLC. KEYNOTE-024 untersuchte den Stellenwert der PD-1-Blockade mit Pembrolizumab in der Erstlinientherapie.12 Diese Studie schloss nur selektionierte Patienten mit einer PD-L1-Expression von mindestens 50 % ein. Eine solch hohe PD-L1-Expression ist bei rund 25–30 % der Patienten zu finden. Die Patienten wurden zwischen Pembrolizumab und einer platinbasierten Chemotherapie randomisiert. Es zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Ansprechrate sowie von PFS und OS. Pembrolizumab ist für die Erstlinientherapie noch nicht zugelassen, sollte jedoch bei Patienten mit einer hohen PD-L1-Expression von über 50 % als Option evaluiert werden. <h2>Anti-PD-L1-Therapie</h2> Momentan werden drei Anti-PD-L1- Antikörper beim metastasierten NSCLC untersucht: Atezolizumab, Durvalumab und Avelumab. Für die beiden Letzteren gibt es noch keine Daten aus randomisierten Studien, weswegen hier nur Atezolizumab diskutiert wird. Die einarmige Phase-II-Studie BIRCH hatte mehrere Kohorten, abhängig von der Zahl der Vortherapien, wobei es auch eine Kohorte für vorher unbehandelte Patienten (Erstlinientherapie) gab. Die Studie zeigte in allen Kohorten eine Ansprechrate von 20–25 % mit einer Korrelation zur PD-L1-Expression.13 In der randomisierten Phase-II-Studie POPLAR zeigte Atezolizumab einen signifikanten Vorteil gegenüber Docetaxel bei platinvorbehandelten Patienten mit metastasiertem NSCLC.14 Diese Resultate konnten in der kürzlich publizierten Phase-III-Studie OAK in der Zweit- respektive Drittliniensituation bestätigt werden, wobei Atezolizumab das Überleben signifikant verlängerte und besser toleriert wurde als Docetaxel.15 In diese Studie wurden Patienten unabhängig von der PD-L1-Expression eingeschlossen, allerdings zeigte sich eine klare Korrelation des Ansprechens mit der Rate der PD-L1-Expression. Bisher ist Atezolizumab in der Schweiz nicht zugelassen. <h2>Kombinationstherapien</h2> Das Ziel von Kombinationstherapien ist eine Verbesserung des Ansprechens und der Prognose durch eine Modulation der Immunantwort durch bessere Antigenpräsentation oder T-Zell-Aktivierung. Eine Phase-I-Studie untersuchte die Kombination von Nivolumab mit unterschiedlichen platinbasierten Chemotherapiekombinationen bei unbehandelten Patienten mit metastasiertem NSCLC, wobei sich eine Überlebensrate von 25–62 % nach zwei Jahren zeigte, was über der publizierten Rate mit Chemotherapie alleine liegt.16 Insbesondere die Kombination von Nivolumab mit Carboplatin und Paclitaxel wies eine über der Erwartung liegende Überlebenskurve auf. Die Kombinationsbehandlung zeigte kein unerwartetes Toxizitätsprofil. Allerdings führte die Kombinationsbehandlung häufiger zu Therapieabbrüchen. Die randomisierte Phase-II-Studie KEYNOTE-021 verglich eine Chemotherapie mit Carboplatin und Pemetrexed mit der gleichen Chemotherapie in Kombination mit Pembrolizumab bei vorher unbehandelten Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom unabhängig von der PD-L1-Expression.17 Die Kombination zeigte eine signifikante Verbesserung der Ansprechrate und des PFS. Zurzeit laufen mehrere randomisierte Phase-III-Studien, in welchen der Stellenwert der Behandlung mit einer Kombination von Chemotherapie und Immuncheckpoint- Inhibitoren weiter untersucht wird. Beim malignen Melanom konnte gezeigt werden, dass die Kombination einer CTLA-4-Blockade mit einer PD-1-Inhibition die Prognose deutlich verbessern kann.18 Dieses Konzept wird auch bei NSCLC in verschiedenen Studien untersucht. Erste Resultate für die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab19 sowie Tremelimumab und Durvalumab20 zeigten ein handhabbares Toxizitätsprofil und Ansprechraten, die eine weitere Untersuchung dieser Kombinationen in randomisierten Studien rechtfertigen. Eine der grössten Studien, in welchen Kombinationstherapien untersucht werden, ist die CheckMate-227-Studie (NCT02477826). In dieser Studie werden sowohl die Kombination von platinbasierter Chemotherapie mit Nivolumab als auch die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab mit der Standardchemotherapie verglichen. <h2>Zusammenfassung und Ausblick</h2> Die beiden Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab sind für Patienten mit metastasiertem NSCLC nach vorangegangener Chemotherapie zugelassen, wobei sich die Zulassung von Pembrolizumab auf Patienten mit PD-L1- positiven Tumoren beschränkt. Im Vergleich zur platinbasierten Erstlinienchemotherapie zeigte sich für Nivolumab kein Vorteil, für Pembrolizumab konnte eine Verbesserung der Prognose bei Patienten mit einer hohen PD-L1-Expression im Tumor gezeigt werden. Dies unterstreicht die Bedeutung der Entwicklung von zuverlässigen prädiktiven Biomarkern, um das Ansprechen auf die Immuntherapie vorhersagen zu können. Die Höhe der Expression von PD-L1 ist für die PD-1-/PD-L1-Inhibition insofern prädiktiv, als eine höhere Expression mit einer höheren Ansprechrate und grösserem Zugewinn im PFS und OS in den meisten Studien einhergeht. Allerdings ist es wichtig zu betonen, dass auch Patienten mit fehlender PD-L1-Expression auf die Immuncheckpoint-Blockade ansprechen können. Zurzeit laufende Studien untersuchen diverse Kombinationstherapien sowie den Stellenwert der Immuncheckpoint-Inhibitoren im kurativen Setting. So untersucht die Studie SAKK 16/14 (NCT02572843) den perioperativen Einsatz des Anti- PD-L1-Antikörpers Durvalumab im Stadium IIIA(N2). Das Verständnis der Entwicklung einer Resistenz gegen die Immuncheckpoint- Inhibitoren sowie die Entwicklung von neuen Antikörpern gegen andere inhibitorische oder aktivierende Immuncheckpoint-Rezeptoren werden die Entwicklung auf dem Gebiet der Immuntherapie in den nächsten Jahren prägen. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Jemal A et al: Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011; 61(2): 69-90 2 Dela Cruz CS et al: Lung cancer: epidemiology, etiology, and prevention. Clin Chest Med 2011; 32(4): 605-44 3 Zatloukal P et al: Randomized phase II clinical trial comparing tremelimumab (CP-675,206) with best supportive care (BSC) following first-line platinumbased therapy in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2009; 27 4 Lynch TJ et al: Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV non-smallcell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study. J Clin Oncol 2012; 30(17): 2046-54 5 Rizvi NA et al: Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol 2015; 16(3): 257-65 6 Topalian SL et al: Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012; 366(26): 2443-54 7 Brahmer J et al: Nivolumab versus docetaxel in advanced squamouscell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373(2): 123-35 8 Borghaei H et al: Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373(17): 1627-39 9 Socinski M et al: CheckMate 026: A phase 3 trial of nivolumab vs investigator’s choice (IC) of platinum-based doublet chemotherapy (PT-DC) as first-line therapy for stage iv/recurrent programmed death ligand 1 (PD-L1)-positive NSCLC. Ann Oncol 2016; 27 10 G aron E B et al: P embrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 372(21): 2018-28 11 Herbst RS et al: Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016; 387(10027): 1540-50 12 Reck M et al: P embrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive nonsmall- cell lung cancer. N Engl J Med 2016; 375(19): 1823- 33 13 Garassino M et al: Atezolizumab as 1L therapy for advanced NSCLC in PD-L1-selected patients: updated ORR, PFS and OS data from the BIRCH study. J Thorac Oncol 2017; 12: abstract OA03.02 14 Fehrenbacher L et al: Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet 2016; 387(10030): 1837-46 15 Rittmeyer A et al: Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 2016; doi: 10.1016/S0140-6736(16)32517-X. [Epub ahead of print] 16 Brahmer JR et al: Clinical activity and biomarkers of MEDI4736, an anti-PD-L1 antibody, in patients with NSCLC. J Clin Oncol 2014; 32 17 Langer CJ et al: Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol 2016; 17(11): 1497-508 18 Larkin J et al: Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015; 373(1): 23-34 19 Hellmann MD et al: Nivolumab plus ipilimumab as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer (CheckMate 012): results of an open-label, phase I, multicohort study. Lancet Oncol 2017; 18(1): 31-41 20 Antonia S et al: Safety and antitumour activity of durvalumab plus tremelimumab in non-small cell lung cancer: a multicentre, phase Ib study. Lancet Oncol 2016; 17(3): 299-308 </div>

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