Immuntherapie bei Urogenitaltumoren

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Autor:

Dr. Heinz Läubli, MD, PhD

Medizinische Onkologie und Labor für Tumorimmunologie Universitätsspital Basel E-Mail: heinz.laeubli@usb.ch

06.04.2017

Immuntherapien werden bei urogenitalen Tumoren seit Längerem angewandt. Mit der Entwicklung der Checkpoint-Inhibitoren hat die Immuntherapie nun aber auch Einzug in die tägliche onkologische Praxis gehalten. Leider spricht nur ein kleiner Teil der Patienten mit urogenitalen Tumoren auf die bestehenden Immuntherapeutika an. In Zukunft werden die Aufklärung von Resistenzmechanismen und Kombinationstherapien dazu führen, dass deutlich mehr Patienten von Immuntherapien profitieren können. <hr /> <h2>Einleitung</h2> Der grosse Vorteil der Immuntherapie ist es, dass sie – im Gegensatz zu einer Chemotherapie oder vielen zielgerichteten Therapien – eine langfristige Kontrolle des Tumors induzieren kann. Bereits früh wurde erkannt, dass eine Immunaktivierung mit Zytokinen wie Interleukin-2 (IL- 2) oder Interferon alpha (IFN-α) beim metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) bei einem kleinen Teil der Patienten zu lang anhaltenden Remissionen führen kann.1 Aufgrund der hohen Toxizität bei der systemischen Anwendung von Zytokinen stand diese Therapie immer nur einer kleinen Patientenpopulation mit einem ausserordentlich guten Allgemeinzustand zur Verfügung.2 Auch die unspezifische Aktivierung des Immunsystems mit Bacillus Calmette-Guérin (BCG) wird seit Langem zur Reduktion der Rezidivwahrscheinlichkeit beim nicht muskelinvasiven Blasenkarzinom angewandt. Die tumorimmunologische Forschung der vergangenen 20 Jahre hat dazu geführt, dass das Verständnis, wie Tumorzellen das Immunsystem überlisten und sich ausbreiten können, zielgerichtete Therapien zur Reaktivierung des Immunsystems hervorgebracht hat. Inhibitorische Rezeptoren auf T-Zellen wie das CTLA-4 oder PD-1 und dessen Ligand PD-L1 können mit Antikörpern blockiert werden und so die T-Zellen aktivieren.3, 4 Diese Antikörper oder Checkpoint-Inhibitoren, insbesondere die gegen PD-1 oder PD-L1, sind auch bei urogenitalen Tumoren wie dem mRCC oder dem metastasierten Blasenkarzinom (mBC) wirksam. Beim Prostatakarzinom besteht eine limitierte Wirksamkeit der aktuell verfügbaren Immuntherapien. Die integrative Untersuchung von Tumorgewebe und Blutproben von Patienten sowie das darauf basierende rationale Design werden aber hoffentlich deutlich mehr Patienten und auch Patienten mit Prostatakarzinom der Immuntherapie zugänglich machen.5 <h2>Checkpoint-Inhibitoren als Monotherapie beim Nierenzellkarzinom</h2> Bereits in den initialen Studien, welche PD-1- und PD-L1-Antikörper untersuchten, wurden Patienten mit diesem bekannterweise immunogenen Tumor eingeschlossen. Bei 33 Patienten in der Phase-I-Studie mit dem PD-1-Blocker Nivolumab zeigte sich eine Ansprechrate (ORR) von 27 % .6 In der Phase-II-Studie wurden Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom mit Nivolumab in verschiedenen Dosen behandelt.7 Die Ansprechrate lag bei etwa 20 % in allen Dosisstufen, was darauf hindeutet, dass bei der PD-1-Blockade mit Dosissteigerungen kein Zusatzeffekt gefunden werden kann, wenn einmal eine Schwelle überschritten ist. Nivolumab wurde in der Folge in der zweiten und dritten Linie nach Versagen eines Tyrosinkinaseinhibitors (TKI) gegen den mTORInhibitor Everolimus in der randomisierten CheckMate-025-Phase-III-Studie getestet, mit dem primären Endpunkt des Gesamtüberlebens.8 Das Überleben war signifikant länger bei Patienten mit Nivolumab (OS: 25 vs. 19,6 Monate) und, noch wichtiger, die Lebensqualität im Nivolumab- Arm war signifikant besser.9 Patienten mit einer schlechten Prognose hatten im Vergleich zum Everolimus-Arm auch gut profitiert. Die Ansprechrate war weiterhin bei etwa 20 % , und viele Patienten zeigten einen frühen Progress, sodass das progressionsfreie Überleben (PFS) nicht signifikant anders war als im Nivolumab-Arm.8 Behandlung über die Progression scheint sich für eine ausgewählte Patientenpopulation mit einem sehr guten Performance-Status (Karnofsky- Index [KPS] 90 % oder höher) zu lohnen.10 25 der 36 Patienten mit mRCC, die über die Progression behandelt wurden, hatten in der Folge eine Stabilisation oder sogar einen Rückgang der Targetläsionen.10 Patienten mit höherem Alter (>75 Jahre) hatten in einer Subgruppenanalyse in der CheckMate-025-Studie wenig Benefit von der PD-1-Blockierung im Vergleich zu jüngeren Patienten mit klarzelligem mRCC,8 sodass für diese Patientenpopulation sicherlich andere Strategien notwendig sein werden. Nivolumab wurde aufgrund der Daten der CheckMate-025-Studie in der Schweiz ab der zweiten Linie für das mRCC zugelassen, interessanterweise für alle Histologien, obwohl definitive Daten für nicht klarzellige mRCC aktuell noch nicht vorhanden sind. Andere PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren wie Pembrolizumab oder Atezolizumab zeigen ähnliche Aktivität beim mRCC wie Nivolumab.11 Interessanterweise war die ORR im Gegensatz zu Nivolumab bei Patienten, die mit dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab behandelt wurden, abhängig vom PD-L1-Status. Dies könnte mit der Untersuchung der PD-L1-Expression zusammenhängen, da in den Nivolumab- Studien vorwiegend PD-L1 auf den Tumorzellen und bei den Atezolizumab- Studien auf den Tumorzellen sowie auf den infiltrierenden Immunzellen untersucht wurden. <h2>Checkpoint-Inhibitoren beim Blasenkarzinom</h2> Das Blasenkarzinom gehört zu den Karzinogen- und Tabakkonsum-induzierten Tumoren und weist dementsprechend viele Mutationen auf.12, 13 Die Mutationslast korreliert bei vielen Tumorentitäten mit der Frequenz der Neoantigene und diese wiederum mit der Immunogenität sowie dem Ansprechen auf PD-1/PD-L1-Inhibition.14, 15 Die PD-1- und die PD-L1-Blockade führen dementsprechend bei ungefähr 20 % der Patienten mit mBC zu einem Ansprechen und sind meistens sehr gut verträglich.16–18 In der Phase-I-Expansionskohorte mit dem PD-L1-Blocker Atezolizumab fand sich eine Ansprechrate, die abhängig vom PD-L1-Status der Tumorzellen, aber auch von den infiltrierenden Immunzellen war: Beim höchsten Färbescore (IHC 2/3) fand sich eine ORR von 43,3 % , bei PD-L1-negativen Tumoren (IHC 0) nur noch 8,3 % .17 In der Phase-II-Studie IMvigor 210 mit Atezolizumab bestätigte sich diese PD-L1-Abhängigkeit beim mBC.16, 19 In der Kohorte mit mBC-Patienten, welche nach einer platinhaltigen Chemotherapie einen Progress hatten, zeigten sich je nach PD-L1-Status eine ORR von 18 bis 27 % und auch anhaltende Remissionen.16 Interessanterweise waren auch der TCGASubtyp mit höheren Ansprechraten beim Subtyp Luminal II und die Anzahl der Mutationen in einer explorativen Analyse unabhängig prädiktiv.16 Am diesjährigen Kongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurde auch die Kohorte mit mBC aus der IMvigor-210-Studie präsentiert, welche Patienten beinhaltete, die für eine platinhaltige Chemotherapie untauglich waren.19 Die ORR war auch hier etwa 20 % , wobei sowohl die ORR als auch das mittlere Überleben mit 10,6 Monaten weniger von der PD-L1-Expression abhängig zu sein scheinen.19 In der Phase-I/II-Studie CheckMate- 032 wurde Nivolumab bei Patienten mit mBC nach platinhaltiger Chemotherapie getestet.18 Mit einer ORR von 24,4 % und lang anhaltenden Remissionen scheint die PD-1-Inhibition auch eine gute Option bei Patienten mit mBC zu sein.18 Am 21. Oktober 2016 wurde gemeldet, dass die Phase- III-Studie Keynote-045 frühzeitig gestoppt wird, da mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab der primäre Endpunkt, nämlich eine Verlängerung des OS bei Patienten mit vorbehandeltem mBC, erreicht wurde im Vergleich zu «physician’s choice» (Paclitaxel, Docetaxel, Vinflunine; die Studie wurde am diesjährigen Kongress der «Society for Immunotherapy of Cancer» [SITC] vorgestellt). Die vorhandenen Studien führen dazu, dass die Checkpoint-Blockade zu einer Standardtherapie beim mBC geworden ist. <h2>Immuntherapie des Prostatakarzinoms</h2> Im Gegensatz zum mRCC und dem mBC haben die vorhandenen Immuntherapeutika bis anhin beim Prostatakarzinom wenig Erfolg gebracht.6 Eine Vakzinierungsstrategie mit dem rekombinanten Fusionsprotein Sipuleucel-T (Fusion aus «Prostatic Acid Phosphatase» [PAP] und dem Zytokin GM-CSF) hatte einen gewissen Benefit beim metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) gezeigt, obwohl die Studie Zweifel hervorgerufen hatte.20, 21 Die Daten der Phase-II-Studie mit dem Poxvirus-basierten Impfstoff Prostvac sind interessant, mit einem OS-Vorteil von 8,5 Monaten, und der Impfstoff wird aktuell weiter in einer Phase-III-Studie getestet.22 Die Monotherapie mit dem CTLA-4 blockierenden Antikörper Ipilimumab beim mCRPC hat einen Hinweis darauf gegeben, dass die Checkpoint-Blockade und Immuntherapie auch beim Prostatakarzinom Anwendung finden könnten.23 Insbesondere könnte nach Bestrahlung die Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor interessant sein. Erste Daten zeigen auch, dass eine Blockierung der PD-1/PD-L1-Achse im richtigen Moment wirksam sein könnte. Nach Behandlung mit Enzalutamid gibt es Hinweise, dass die PD-L1/PD-L2-Expression aufreguliert sein könnte.24 Verschiedene Studien laufen aktuell mit PD-1/PD-L1- Blockern auch als Monotherapie (z.B. NCT02054806, NCT02788773). <h2>Rationale Kombinationstherapien und Ausblick</h2> Nicht nur die Behandlung des mCRPC mit Immuntherapeutika ist noch nicht optimal, auch der langfristige Benefit beim Nierenzell- und Blasenkarzinom kommt nur einer kleinen Patientenpopulation zugute. Um die Ansprechraten und die langfristige Tumorkontrolle zu erhöhen, müssen die Mechanismen, welche das Immunsystem hemmen, besser verstanden werden.5, 25 Insbesondere müssen translationale Untersuchungen die Immuntherapie- Studien begleiten.25 Bei Tumoren, bei denen schon eine starke Infiltration mit Immunzellen vorliegt, wirken häufig die PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren allein, da die Aufregulation von PD-L1 als adaptive Antwort auf die Entzündung meist ein essenzieller Abwehrmechanismus des Tumors ist (Abb. 1).3, 4 Sobald aber weitere Mechanismen vorliegen oder der Tumor nicht richtig immunogen ist (kalte Tumoren), kommen nur Kombinationstherapien infrage, um eine langfristige Kontrolle des Tumors mittels Aktivierung der antitumoralen Immunität zu erreichen (Abb. 1). Die beim Melanom zugelassene Kombination des CTLA-4-Blockers Ipilimumab mit dem PD-1-Inhibitor Nivolumab hat in einer Phase-I-Studie beim mRCC ermutigende Ansprechraten von 40 % mit einer nicht massiv zunehmenden Toxizität gezeigt.26 Die Kombination wird aktuell in verschiedenen Studien beim mRCC getestet (z.B. Phase III gegen Sunitinib in CheckMate-214, NCT02231749). Auch bei Patienten mit mBC (z.B. mit Durvalumab und Tremelimumab, NCT02516241) und Patienten mit mCRPC (z.B. NCT02788773, NCT02601014) wird in Studien die Kombination aus PD-1/PD-L1-Blockade und CTLA-4-Inhibition untersucht. Eine sehr interessante Kombination ist eine antiangiogenetische Therapie mit einer PD-1/ PD-L1-Blockade, welche über die Normalisierung der Tumorgefässe zu einem verstärkten Influx von Immunzellen führt.27 Dementsprechend wird aktuell der PD-L1- Blocker Atezolizumab zusammen mit dem Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab getestet (NCT02420821, NCT02724878). Auch antiangiogenetische TKI werden zusammen mit PD-1/PD-L1-Blockern studiert, wie z.B. Axitinib mit Avelumab in der JAVELIN- Renal-101-Studie (NCT02684006). Bei kalten Tumoren könnten Impfungen, z.B. mit personalisierten Impfstoffen gegen patientenspezifische Neoantigene, auch diese Patienten der Immuntherapie zugänglich machen. Der Vorteil der Immuntherapie mit z.T. lang anhaltender Tumorkontrolle, wenn nicht sogar Heilung, sollte durch kluge Kombinationen und auch durch Testung in neoadjuvanten oder adjuvanten Settings noch mehr Patienten zugänglich gemacht werden. Auch wenn noch vieles zu tun bleibt, haben in den vergangenen Jahren die neuen immuntherapeutischen Ansätze die Optionen bei der Behandlung von urogenitalen Tumorerkrankungen stark erweitert und viel Hoffnung geweckt. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1702_Weblinks_lo_onko1702_s45_abb1.jpg" alt="" width="1419" height="1330" /> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 McDermott DF et al: Randomized phase III trial of highdose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23(1): 133-41 2 Shablak A et al: High-dose interleukin-2 can produce a high rate of response and durable remissions in appropriately selected patients with metastatic renal cancer. J Immunother 2011; 34(1): 107-12 3 Sharma P, Allison JP: Immune checkpoint targeting in cancer therapy: toward combination strategies with curative potential. Cell 2015; 161(2): 205-14 4 Topalian SL et al: Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy. Cancer Cell 2015; 27(4): 450-61 5 Hegde PS et al: The where, the when, and the how of immune monitoring for cancer immunotherapies in the era of checkpoint inhibition. Clin Cancer Res 2016; 22(8): 1865-74 6 Topalian SL et al: Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012; 366(26): 2443-54 7 Motzer RJ et al: Nivolumab for metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2015; 33(13): 1430-7 8 Motzer RJ et al: Nivolumab versus Everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015; 373(19): 1803-13 9 Cella D et al: Quality of life in patients with advanced renal cell carcinoma given nivolumab versus everolimus in CheckMate 025: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17(7): 994-1003 10 George S et al: Safety and efficacy of Nivolumab in patients with metastatic renal cell carcinoma treated beyond progression: a subgroup analysis of a randomized clinical trial. JAMA Oncol 2016; 2(9): 1179-86 11 McDermott D F et a l: Atezolizumab, a n a nti-programmed death-ligand 1 antibody, in metastatic renal cell carcinoma: long-term safety, clinical activity, and immune correlates from a phase Ia study. J Clin Oncol 2016; 34(8): 833-42 12 Alexandrov LB et al: Mutational signatures associated with tobacco smoking in human cancer. Science 2016; 354(6312): 618-22 13 Martincorena I et al: Tumor evolution. High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin. Science 2015; 348(6237): 880-6 14 Schumacher TN, Schreiber RD: Neoantigens in cancer immunotherapy. Science 2015; 348(6230): 69-74 15 Rizvi NA et al: Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 2015; 348(6230): 124-8 16 Rosenberg JE et al: Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016; 387(10031): 1909-20 17 Powles T et al: MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer. Nature 2014; 515(7528): 558-62 18 Sharma P et al: Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial. Lancet Oncol 2016; 17(11): 1590-8 19 Balar AV: Atezolizumab (atezo) as first-line (1L) therapy in cisplatin-ineligible locally advanced/metastatic urothelial carcinoma (mUC): Primary analysis of IMvigor210 cohort 1. J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr LBA4500) 20 Kantoff PW et al: Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010; 363(5): 411-22 21 Huber ML et al: Interdisciplinary critique of sipuleucel-T as immunotherapy in castrationresistant prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2012; 104(4): 273-9 22 Kantoff PW et al: Overall survival analysis of a phase II randomized controlled trial of a poxviral-based PSA-targeted immunotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2010; 28(7): 1099-105 23 Kwon ED et al: Ipilimumab versus placebo after radiotherapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer that had progressed after docetaxel chemotherapy (CA184-043): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15(7): 700- 12 24 Bishop JL et al: PD-L1 is highly expressed in Enzalutamide resistant prostate cancer. Oncotarget 2015; 6(1): 234-42 25 Blank CU et al: Cancer Immunology. The »cancer immunogram”. Science 2016; 352(6286): 658-60 26 Hammers HJ: Phase I study of nivolumab in combination with ipilimumab in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Ann Oncol 2016; 27: 359-78 27 Wallin JJ et al: Atezolizumab in combination with bevacizumab enhances antigen-specific T-cell migration in metastatic renal cell carcinoma. Nat Commun 2016; 7: 12624 </div>

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