Immunmetabolismus und Krebs

<p class="article-intro">Das Zusammenspiel von immunologischen und metabolischen Prozessen bezeichnet man als Immunmetabolismus. Die Funktion, aber auch die Erschöpfung von Immunzellen wird durch metabolische Prozesse beeinflusst und kontrolliert. Dies hat bei einer Krebserkrankung Relevanz für die Progression wie auch für den Therapieerfolg von Immuntherapien.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Immunzellen ben&ouml;tigen wie alle anderen Zellen auch Energie zum &Uuml;berleben. Die Bereitstellung von N&auml;hrstoffen, Metaboliten und auch von Sauerstoff hat eine profunde Auswirkung auf Aktivierung, Differenzierung und Funktion dieser Abwehrzellen. Eine rezente Erkenntnis ist, dass Stoffwechselver&auml;nderungen in den Abwehrzellen Immunreaktionen hervorrufen k&ouml;nnen. Dieser Zellstoffwechsel kann auch angepasst werden, um die Immunit&auml;t zu verbessern bzw. abzuschw&auml;chen.</p> <p>Ver&auml;nderungen von Effektorzellfunktionen sind u.a. durch eine erh&ouml;hte Produktion von Zytokinen und zytolytischen Molek&uuml;len ebenso wie durch die F&auml;higkeit einer raschen Zellteilung bis hin zum Ortswechsel der Zellen gekennzeichnet. Das hei&szlig;t, dass dieses Aktivierungsprogramm eng mit der Regulation des Zellstoffwechsels verbunden ist.</p> <h2>Krebsentstehung, Metabolismus und Immunreaktionen</h2> <p>&bdquo;Metabolismus&ldquo; und &bdquo;Immunreaktionen&ldquo; z&auml;hlen zu den sogenannten &bdquo;Hallmarks of Cancer&ldquo; (Hanahan, Weinberg, in Cell 2011) und werden als zentrale Mechanismen angesehen, die zur Entstehung und Progression von Krebs beitragen, aber diese auch verhindern k&ouml;nnen.<br /> Das metabolische Syndrom ist ein bekanntes Beispiel daf&uuml;r, dass metabolische Entgleisungen, die zu &Uuml;bergewicht und Adipositas f&uuml;hren, mit bestimmten Krebsarten assoziiert sind. Es besteht offensichtlich ein Zusammenhang zwischen Metabolismus, Inflammation und Kanzerogenese. Die Adipositas-assoziierte chronische Inflammation &ndash; die sogenannte Metaflammation &ndash; gilt, neben vielen anderen Faktoren, als eine der m&ouml;glichen Ursachen f&uuml;r Krebsentstehung.<br /> Tumorzellen erleben ein sogenanntes &bdquo;metabolic reprogramming&ldquo; (metabolische Umprogrammierung), welches f&uuml;r ihr &Uuml;berleben essenziell ist. Es sind die Stromazellen (Immunzellen, Fibroblasten, Endothelzellen etc.), die sich mit diesem Environment auseinandersetzen m&uuml;ssen. Krebszellen sind selbst in der Gegenwart von Sauerstoff stark glykolytisch und produzieren gro&szlig;e Mengen an Lactat. Dieses kann als aktiver Metabolit angesehen werden, denn es f&ouml;rdert die Angiogenese und hat starke Wirkung auf Tumorzellen (metabolische Symbiose) und auf Abwehrzellen (Immunsuppression).<br /> Tumorinfiltrierende Lymphozyten werden im Environment des Tumorgewebes mit Hypoxie und einem Mangel an N&auml;hrstoffen konfrontiert. Zus&auml;tzlich k&ouml;nnen Stoffwechselprodukte wie Lactat, Adenosin und auch antiinflammatorische Zytokine die Aktivit&auml;t von Abwehrzellen negativ beeinflussen.<br /> Im Laufe der Krebserkrankung erfahren diese T-Lymphozyten h&auml;ufig eine kontinuierliche Abnahme ihrer Funktion und Reaktionsf&auml;higkeit, wodurch eine Progression des Tumors erm&ouml;glicht wird. Es ist dokumentiert, dass Fehlfunktionen, aber auch die Ersch&ouml;pfung von T-Zellen w&auml;hrend der Tumorbek&auml;mpfung (aktive Immunosurveillance: vom Equilibrium zum Escape) oft auch das Ergebnis einer Stoffwechselkonkurrenz zwischen T-Zellen und Krebszellen um N&auml;hrstoffe im Tumorgewebe sind. Die aerobe Glykolyse wird f&uuml;r die volle Effektorfunktion der T-Zellen und deren Tumorkontrolle ben&ouml;tigt. Bereits die Konkurrenz um Glukose kann das Verm&ouml;gen zur aeroben Glykolyse bei T-Zellen schw&auml;chen.<br /> Es ist aber auch gezeigt worden, dass eine Immuntherapie &ndash; im Sinne der neuen Immunonkologie &ndash; einen Einfluss auf den Immunmetabolismus hat. Diese Immun-Checkpoint-Inhibitoren k&ouml;nnen Glukose im Tumormikromilieu wiederherstellen und damit sowohl die T-Zell-Glykolyse als auch die Produktion von Effektorzytokinen erm&ouml;glichen.<br /> Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass der Stoffwechsel von Tumorzellen und die Konkurrenz mit Immunzellen, wie sie in Tumor-Mikroenvironment auftreten, als therapeutisches Target anzusehen sind, um Tumorwachstum zu beeinflussen. So k&ouml;nnten Medikamente die metabolischen Schl&uuml;sselenzyme als Target haben und mit dem Metabolismus von Tumorzellen sowie auch von Abwehrzellen interferieren. Dies scheint besonders in Hinblick auf die neuen Immuntherapien wie die mit Checkpoint-Inhibitoren bzw. &bdquo;Chimeric antigenrezeptor&ldquo;(CAR)-T-Zellen von Bedeutung f&uuml;r die Zukunft zu sein.</p></p>