Highlights zur Graft-versus-Host-Erkrankung

Jatros

Autor:

Univ.-Prof. Dr. Hildegard Greinix

Medizinische Universität Graz Klinische Abteilung für Hämatologie E-Mail: hildegard.greinix@medunigraz.at

05.03.2020

Die Verwendung von Posttransplantations-Cyclophosphamid ist eine effiziente Prophylaxe der Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD). Dies nicht nur nach haploidenter, sondern auch nach HLA-identer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT). Neue Erkenntnisse zur Pathogenese der GvHD führten kürzlich zu innovativen, wirksamen Therapieoptionen. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die GvHD stellt eine häufige und schwere Komplikation nach allogener HSZT dar.</li> <li>Posttransplantations-Cyclophosphamid reduziert die Inzidenz an schwerer GvHD nicht nur nach haploidenter, sondern auch nach HSZT mit einem HLA-identen verwandten oder unverwandten Spender.</li> <li>Innovative Therapieoptionen basierend auf neuen pathogenetischen Erkenntnissen stehen Patienten mit refraktärer GvHD in der Klinik zur Verfügung.</li> </ul> </div> Die akute und die chronische Graftversus- Host-Erkrankung (GvHD) stellen nach wie vor häufige und schwerwiegende Komplikationen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT) dar. <h2>Posttransplantations-CY als GvHD-Prophylaxe bei allogener HSZT mit HLA-identem verwandtem oder unverwandtem Spender</h2> Posttransplantations-Cyclophosphamid (PT-CY) wurde bereits im Rahmen der HSZT mit einem haploidenten Spender erfolgreich angewandt und führte zur signifikanten Reduktion des Auftretens von schwerer akuter und chronischer GvHD verglichen mit konventioneller GvHD-Prophylaxe.1 Nun führte die HOVON-Studiengruppe eine prospektive, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie mit diesem Prophylaxekonzept bei Patienten mit HLA-identem verwandtem oder unverwandtem (zumindest 8/8 identem) Stammzellspender durch.2 Im Kontrollarm erhielten Patienten Cyclosporin A (CsA) zweimal täglich bis zum Tag +120 mit anschließender Dosisreduktion bis zum Tag +180 in Kombination mit Mycophenolat- Mofetil (MMF) 16mg/kg zweimal täglich bis zum Tag +84. Im Studienarm wurde PT-CY in einer Dosierung von 50mg/kg an den Tagen +3 und +5 in Kombination mit CsA von Tag +5 bis Tag +70 verabreicht. Insgesamt wurden 160 Patienten im medianen Alter von 58 (20 bis 70) Jahren 1 :2 zwischen konventioneller und PT-CY-Prophylaxe randomisiert und 52 bzw. 99 Patienten erhielten eine HSZT mit dosisreduzierter Konditionierung mit Ausnahme von zwei Patienten. 31 % hatten einen HLAidenten verwandten und 69 % einen unverwandten Spender. Bei 97 % wurden Blutstammzellen mit median 6,14x106 CD34+- Zellen/kg transplantiert. Sechs Monate nach HSZT lag die kumulative Inzidenz an akuter GvHD Grad II–IV und III–IV bei 48 % und 12 % nach konventioneller und 35 % und 6 % nach PT-CY-Prophylaxe (HR: 0,52; p=0,014). Die 2-Jahres-Inzidenz an chronischer extensiver GvHD war 50 % nach konventioneller und 19 % nach PT-CY-Prophylaxe (HR: 0,38; p=0,001). Die Rate des progressionsfreien 3-Jahres-Überlebens (PFS), die Inzidenz an Progressionen bzw. Rezidiven und das Gesamtüberleben waren nicht signifikant unterschiedlich zwischen den Studienarmen. Die Rate des progressionsfreien GvHD-freien 1-Jahres-Überlebens (GRFS) war jedoch im PT-CY-Studienarm signifikant höher (45 % vs. 22 % ; Abb. 1).2 Dieses GvHD-Prophylaxe-Konzept sollte sicherlich in weiteren prospektiven klinischen Studien untersucht werden. Derzeit läuft eine große europäische Studie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom (MDS), in der haploidente Spender mit HLA-identen unverwandten Spendern verglichen werden und alle Patienten PT-CY als GvHD-Prophylaxe erhalten. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Onko_2001_Weblinks_jat_onko_2001_s22_abb1_greinix.jpg" alt="" width="550" height="376" /> <h2>Rabbit ATG als GvHD-Prophylaxe bei HSZT mit unverwandten Spendern</h2> In mehreren randomisierten Studien war der Einsatz von Antithymozytenglobulin (ATG) im Rahmen der GvHD-Prophylaxe mit einer signifikanten Reduktion an chronischer GvHD assoziiert, wobei sich keine signifikanten Unterschiede in Hinblick auf das Auftreten von Rezidiven und schweren Nebenwirkungen zeigten.3–5 Jedoch ist die Anwendung von ATG vor allem in den USA nach wie vor umstritten, zumal sich dort in einer randomisierten Phase-III-Studie zwar eine signifikante Reduktion an akuter und moderater bis schwerer chronischer GvHD gezeigt hatte, jedoch im ATG-Arm das PFS und das Gesamtüberleben signifikant kürzer waren.6 In einer prospektiv randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie, bei der Thymoglobulin in einer Dosierung von 4,5mg/kg über drei Tage zusammen mit Calcineurininhibitoren und Methotrexat (MTX) bzw. MMF mit konventioneller Immunsuppression verglichen wurde, konnte ein kanadisches Konsortium 2016 zeigen, dass durch den Einsatz von ATG nach 12 Monaten verglichen mit dem Kontrollarm eine signifikant höhere Anzahl an Patienten ohne jegliche Immunsuppression war (37 % vs. 16 % ; HR: 4,25; p=0,00060).7 Beim ASH-Meeting 2019 wurde ein Update dieser Studie mit längerer Nachbeobachtung präsentiert.8 Von den 203 randomisierten Patienten standen 99 im ATG-Arm und 97 im Kontrollarm für die Analyse zur Verfügung. Die kumulative Inzidenz an chronischer GvHD nach zwei Jahren war im ATG-Arm signifikant niedriger (26,3 % vs. 41,2 % ; p=0,032) und mehr als die doppelte Anzahl an Patienten verglichen mit dem Kontrollarm benötigten nach 24 Monaten keine Immunsuppression mehr. Während keine signifikanten Unterschiede in der Nonrelaps-Mortalität (NRM) und in der Rezidivinzidenz gesehen wurden, war die 1-Jahres-Überlebensrate im ATG-Arm signifikant höher (74,8 % vs. 64,9 % ; HR: 0,56; p=0,017). Dieser Überlebensvorteil war auch nach zwei Jahren noch gegeben (70,7 % vs. 53,6 % ; p=0,018; Abb. 2) und auch das GRFS nach einem und zwei Jahren war im ATG-Arm signifikant länger. Diese klinische Studie konnte erstmals einen Überlebensvorteil durch den Einsatz von ATG zur GvHD-Prophylaxe demonstrieren.8 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Onko_2001_Weblinks_jat_onko_2001_s23_abb2_greinix.jpg" alt="" width="550" height="260" /> <h2>Tocilizumab im Rahmen der GvHD-Prophylaxe bei HLA-identer HSZT</h2> In präklinischen Modellen hatte Interleukin- 6 (IL-6) einen mediierenden Effekt auf die GvHD und der Einsatz des Anti-IL- 6R Antikörpers Tocilizumab reduzierte die Inzidenz an akuter GvHD in Phase-I/IIStudien. In der Folge wurde eine prospektive, randomisierte, doppelt verblindete Phase-III-Studie mit 145 Patienten mit akuter Leukämie oder MDS und HLA-identen (8/8 identen) Geschwister- oder unverwandten Spendern durchgeführt. Im Studienarm wurde Tocilizumab in einer Dosierung von 8mg/kg am Tag –1 zusammen mit CsA und MTX verabreicht. Sowohl myeloablative als auch dosisreduzierte Konditionierungen zur HSZT waren möglich.9 Die Inzidenz an akuter GvHD Grad II– IV am Tag +100 als primärer Studienendpunkt betrug 36 % für die Placebogruppe und 27 % für die Tocilizumabgruppe und war nicht signifikant unterschiedlich. Auch die transplantationsassoziierte Mortalität (TRM), die Rezidivraten und das Überleben waren nicht signifikant unterschiedlich.9 Die Investigatoren berichteten abschließend, dass aufgrunddessen, dass die Rate an akuter GvHD im Kontrollarm niedriger als erwartet war, die statistische Power der Studie beeinträchtigt war. <h2>Biomarker zur Beurteilung des Therapieansprechens bei akuter GvHD</h2> Vor einigen Jahren entwickelte das Mount Sinai Acute GvHD International Consortium (MAGIC) einen validierten Algorithmus bestehend aus der Kombination an Serumkonzentrationen von &bdquo;regenerating islet-derived 3α“ (REG3α) und &bdquo;suppressor of tumorigenicity 2“ (ST2) als Zeichen der Kryptenschädigung im Rahmen der gastrointestinalen (GI) GvHD als prädiktiven Biomarker für die 6-Monats-NRM.10 Nun wurden bei 368 konsekutiven akuten GvHD-Patienten vor und nach systemischer immunsuppressiver Therapie prospektiv die Serumkonzentrationen von REG3α und ST2 gemessen und Algorithmus- Probabilitäten (MAPs) berechnet.11 Patienten, deren MAPs über den Wert von 0,290 stiegen, hatten ein signifikant kürzeres Überleben als die, deren Wert darunter blieb. Auch Patienten mit initial hohen MAPs, die über dem Schwellenwert blieben, hatten eine erhöhte Mortalität (Abb. 3a). Patienten mit hohen MAPs am Tag +28 hatten eine dreifach erhöhte NRM verglichen mit solchen mit niedrigen MAPs (40 % vs. 12 % , p<0,0001; Abb. 3b). Somit stellte dieser Probabilitätsalgorithmus einen besseren Überlebensprädiktor als das klinische Therapieansprechen nach 4 Wochen dar.11 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Onko_2001_Weblinks_jat_onko_2001_s24_abb3_greinix.jpg" alt="" width="550" height="606" /> <h2>Andere Biomarker der GvHD</h2> Holtan und Kollegen analysierten Amphiregulin, epidermalen Wachstumsfaktor (EGF), REG3α, ST2, Claudin-3, Citrullin und &bdquo;T-cell immunoglobulin and mucindomain containing-3“ (TIM-3) in Serumproben von 528 Patienten vor allogener HSZT. Dabei war nur Claudin-3, eine wichtige Komponente der &bdquo;tight junctions“ zwischen epithelialen und endothelialen Zellen, signifikant mit dem Risiko einer späteren akuten GvHD des GI-Traktes assoziiert. Höhere Prätransplantationswerte an Claudin-3, REG3α und TIM-3 waren signifikant mit NRM assoziiert.12 B-Zellen haben eine wichtige Funktion in der Pathogenese der chronischen GvHD.13–15 Mittels Single-Cell-RNA-Sequenzierung von B-Zellen, gewonnen von acht Patienten mehr als 12 Monate nach allogener HSZT (vier mit aktiver chronischer GvHD und vier, die nie eine chronische GvHD entwickelten), und einer hierarchischen Clustering-Analyse konnten Poe und Kollegen unikale zirkulierende B-Zellen bei Patienten mit chronischer GvHD nachweisen.16 Im sogenannten Cluster 6 waren CD11cpos, TACIpos, CD19high T-BETpos, BAFF-responsive B-Zellen enthalten, die sich als Antwort auf Alloantigen einem Isotyp-Switch unterziehen. Interessanterweise waren diese B-Zellen zum Teil auch CD21neg, so wie wir vor Jahren eine B-Zell-Population beschrieben, die bei Patienten mit chronischer GvHD und beeinträchtigter humoraler Immunität signifikant vermehrt zu finden ist.17 Diese Zellen sind auch bei Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematosus und rheumatoider Arthritis erhöht. Diese Zellpopulation könnte auch neuen therapeutischen Interventionen zugänglich sein, um die pathogene Antikörperproduktion zu verhindern und damit einen günstigen Einfluss auf das Entstehen bzw. das Andauern der chronischen GvHD auszuüben. <h2>ROCK2-Inhibitor in der Therapie der refraktären chronischen GvHD</h2> Durch die Inhibition von Rho-assoziierter Kinase 2 (ROCK2) werden weniger Interleukin- 17 (IL-17) und Interleukin-21 (IL-21) produziert und die Balance von Effektorzellen wie Th17-Zellen wird Richtung regulatorische T-Zellen (Treg-Zellen) verschoben, wodurch die durch chronische GvHD hervorgerufene Immundysfunktion günstig beeinflusst wird.18 Der ROCK2-Inhibitor KD025 vermindert die Bildung und Proliferation von Myoblasten, wodurch fibrotische Prozesse im Rahmen der chronischen GvHD verhindert werden. Jagasia und Kollegen berichteten die Langzeitergebnisse einer Phase-IIa- Studie, bei der KD025 bei steroidabhängiger oder steroidrefraktärer Erkrankung zu 200mg (n=17), 2x200mg (n=16) und 400mg (n=21) zum Einsatz kam. Das mediane Alter der Patienten betrug 52 Jahre, sie hatten median zwei Vortherapien und 71 % waren refraktär auf die zuletzt durchgeführte immunsuppressive Therapie. Bei mehr als der Hälfte der Patienten waren vier oder mehr Organe von der chronischen GvHD betroffen.19 Die mediane Therapiedauer betrug 37, 33 und 39 Wochen. Die Gesamtansprechrate war 65 % in Kohorte 1, 69 % in Kohorte 2 und 62 % in Kohorte 3. Es sprachen 70 % der Patienten mit vier oder mehr befallenen Organen und 60 % aller Patienten mit schwerer chronischer GvHD an. Ein komplettes Ansprechen wurde in allen Organen außer der Lunge erzielt. Das Ansprechen auf die Therapie erfolgte sehr rasch, oft innerhalb von acht Wochen, und 57 % der Responder hatten auch nach 20 und mehr Wochen noch ein Ansprechen. Die Raten des &bdquo;failure- free survival“ (FFS) nach 6, 12, 18 und 24 Monaten waren 76 % , 47 % , 40 % und 33 % . KD025 wurde sehr gut vertragen. An Nebenwirkungen traten Transaminasenerhöhung, Müdigkeit, Nausea, Diarrhö, periphere Ödeme und Dyspnoe auf. Auch konnte die mediane Steroiddosis in der Studie um 50 % reduziert werden.19 <h2>Neue Erkenntnisse zur Pathophysiologie der akuten GvHD</h2> Neben der Haut und der Leber stellt der Gastrointestinaltrakt ein Hauptzielorgan für alloreaktive T-Zellen dar. Dabei fallen intestinale Stammzellen (ISC) an der Kryptenbasis der Apoptose anheim. Takashima und Kollegen konnten in präklinischen Modellen mittels 3D-Mikroskopie und Kokultivierung zeigen, dass Spender- T-Zellen vorzugsweise die Lamina propria nahe des ISC-Kompartments infiltrieren und Interferon gamma (IFN-γ), das vor allem von Spender-T-Zellen produziert wird, der Hauptmediator der ISC-Schädigung ist. Die Apoptose von ISC wurde dabei durch in traepitheliales JAK/STAT-Signaling mediiert und eine Therapie mit Ruxolitinib führte ebenso wie die epitheliale Deletion von STAT1 zum Überleben der ISC.20 Fujiwara und Kollegen untersuchten den Metabolismus intestinaler epithelialer Zellen (IEC) und konnten in präklinischen Modellen zeigen, dass die Succinat-Dehydrogenase A ein kritischer metabolischer Checkpoint in IEC ist, der den Schweregrad der durch pathogene allo- und autoreaktive T-Zellen verursachten intestinalen Kolitis reguliert und damit ein wichtiger Pathomechanismus nicht nur der gastrointestinalen GvHD, sondern auch inflammatorischer Darmerkrankungen und der durch Checkpoint-Inhibitoren verursachten Kolitis ist.21 Piper und Kollegen untersuchten die durch GM-CSF induzierte Inflammation im Kolon im Rahmen der akuten GvHD. Sie konnten zeigen, dass dabei spenderspezifische dendritische Zellen im Kolon aktiviert werden und diese nicht nur mehr kostimulierende Moleküle exprimieren, sondern auch Interleukin-23 produzieren.22 Anhand ihrer IFN-γ-Produktion wurden zwei unterschiedliche CD4+GM-CSF+-Populationen im Gastrointestinaltrakt beschrieben, wobei die CD4+GM-CSF+IFN-γ-Zellen in anderen Organen nicht vorkamen und damit möglicherweise eine wichtige biologische Funktion in der GvHD des GI-Traktes spielen könnten. Single-Cell-RNA-Sequenzierung und Immun- Profiling gesorteter Spenderzellen mithilfe der Genomics-Plattform bestätigten die Existenz zweier unterschiedlicher CD4+GM- CSF+-Populationen, die im GI-Trakt akkumulieren, nicht überlappende T-Zell-Reper toires besitzen, die indirekte Alloantigenpräsentation begünstigen und damit die pathologische Schädigung des Kolons im Rahmen der GvHD bewirken.22 <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Luznik L et al.: HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyelo ablative conditioning and high-dose posttransplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14: 641-50 2 De Jong CN et al.: Post-transplantation cyclophosphamide after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: results of the prospective randomized HOVON-96 trial in recipients of matched related and unrelated donors. Blood 2019; 134 (Suppl 1): 1 3 Bacigalupo A et al.: Thymoglobulin prevents chronic graft-versus-host diseae, chronic lung dysfunction, and late transplant-related mortality: long-term follow-up of a randomized trial in patients undergoing unrelated donor transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12: 560-5 4 Finke J et al.: Standard graft-versus-host disease prophylaxis with or without anti-T-cell globulin in haematopoietic cell transplantation from matched unrelated donors: a randomised, open-label, multicentre phase 3 trial. Lancet Oncol 2009; 10: 855-64 5 Socie G et al.: Chronic graft-versus- host dis ease: long-term results from a randomized trial on graft-versus-host disease prophylaxis with or without anti-T-cell globulin ATG-Fresenius. Blood 2011; 117: 6375-82 6 Soiffer RJ et al.: Prospective, randomized, double-blind, phase III clinical trial of anti-T-lymphocyte globulin to assess impact on chronic graft-versus-host disease-free survival in patients undergoing HLA-matched unrelated myeloablative hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol 2017; 35: 4003-11 7 Walker I et al.: Pretreatment with anti-thymocyte globulin versus no anti-thymocyte globulin in patients with haematological malignancies undergoing haemopoietic cell transplantation from unrelated donors: a randomised, controlled, open-label, phase 3, multicentre trial. Lancet Oncol 2016; 17: 164-73 8 Roy J et al.: Less chronic graft-versus-host disease, immunosuppressive therapy and better survival after anti-thymocyte globulin in unrelated donor stem cell transplant recipients: Longer follow-up of a multicentre cell therapy transplant Canada randomized trial. Blood 2019; 134 (Suppl 1): 875 9 Kennedy GA et al.: Results of a phase III double- blind study of the addition of tocilizumab vs. placebo to cyclosporin/methotrexate GvHD prophylaxis after HLA-matched allogeneic stem cell transplantation. Blood 2019; 134 (Suppl 1): 368 10 Major-Monfried H et al.: MAGIC biomarkers predict long-term outcomes for steroid-resistant acute GVHD. Blood 2018; 131: 2846-55 11 Srinagesh H et al.: The MAGIC algorithm probability (MAP): a novel laboratory biomarker for the response to treatment of acute gaft-versushost disease. Blood 2019; 134 (Suppl 1): 367 12 Holtan S et al.: Pre-transplant serum claudin-3 predicts intestinal graftversus- host disease and non-relapse mortality risk after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood 2019; 134 (Suppl 1): 39 13 Greinix HT et al.: CD19+CD21low B cells and CD4+CD45RA+CD31+ T cells correlate with first diagnosis of chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21: 250-8 14 Kuzmina Z et al.: CD19+CD21low B cells and patients at risk for NIH-defined chronic graft-versus-host disease with bronchiolitis obliterans syndrome. Blood 2013; 121: 1886-95 15 Sarantopoulos S et al.: Altered B-cell homeostasis and excess BAFF in human chronic graft-versus-host disease. Blood 2009; 113: 3865-74 16 Poe JC et al.: Single-cell RNA-Seq identifies potentially pathogenic B cell populations that uniquely circulate in patients with chronic Gvhd. Blood 2019; 134 (Suppl 1): 874 17 Kuzmina Z et al.: Significant differences in B-cell subpopulations characterize patients with chronic graft-versushost disease-associated dysgammaglobulinemia. Blood 2001; 117: 2265-74 18 Flynn R et al.: Targeted rho-associated kinase 3 (ROCK2) inhibition decreases clinical and immune pathology of murine and human chronic GVHD through stat3-dependent mechanism. Blood 2016; 127: 2144-54 19 Jagasia M et al.: KD025 for patients with chronic graftversus- host disease (cGVHD) – long-term follow-up of a phase 2a study (KD025-208). Blood 2019; 134 (Suppl 1): 872 20 Takashima S et al.: T-cell derived interferon gamma directly targets intestinal epithelium to induce stem cell apoptosis in GI Gvhd. Blood 2019; 134 (Suppl 1): 585 21 Fujiwara H et al.: Mitochondrial complex II in intestinal epithelial cells is a critical metabolic checkpoint that regulates severity of gastrointestinal graft-versus-host disease. Blood 2019; 134 (Suppl 1): 584 22 Piper C et al.: Single cell immune profiling of colitogenic T cells during acute graft versus host disease reveals two novel transcriptionally distinct CD4+ GM-CSF+ lineages. Blood 2019; 134 (Suppl 1): 197 </div>

Highlights zur Graft-versus-Host-Erkrankung

Erhaltungstherapie mit Atezolizumab nach adjuvanter Chemotherapie

Highlights zu Lymphomen

Aktualisierte Ergebnisse für Blinatumomab bei neu diagnostizierten Patienten

Highlights zur Graft-versus-Host-Erkrankung

Das könnte Sie auch interessieren:

Erhaltungstherapie mit Atezolizumab nach adjuvanter Chemotherapie

Highlights zu Lymphomen

Aktualisierte Ergebnisse für Blinatumomab bei neu diagnostizierten Patienten

Captcha

Captcha