Highlights zum metastasierten Prostatakarzinom

Leading Opinions

Autor:

PD Dr. med. Arnoud J. Templeton

Onkologie St. Claraspital Basel E-Mail: arnoud.templeton@unibas.ch

08.09.2016

Auch in diesem Jahr wurden neue, spannende Studien zum metastasierten Prostatakarzinom präsentiert. Im folgenden Beitrag werden die erwähnenswertesten Abstract-Highlights des ASCO-Kongresses in Chicago zusammengefasst. <div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Die PROSELICA-Studie zeigte eine Non-Inferiorität für Cabazitaxel 20mg/m2 (im Vergleich zu 25mg/m2) bei deutlich besserer Verträglichkeit.</li> <li>Die FIRSTANA-Studie ergab, dass Docetaxel Erstlinienchemotherapie der Wahl bleibt.</li> <li>Die PRINCE-Studie, welche beim mCRPC die kontinuierliche mit einer intermittierenden Docetaxel-Behandlung verglich, wurde frühzeitig abgebrochen.</li> <li>In einer weiteren Studie wurde die Prävalenz von vererbten Mutationen in DNA-Reparaturgenen bei Männern mit mCRPC untersucht, nachdem die Bedeutung solcher Mutationen und ihre Assoziation mit einer hohen Ansprechrate unter Behandlung mit Olaparib gezeigt worden war.</li> </ul> </div> Nachdem letztes Jahr die CHAARTED-Studie sowie die STAMPEDE-Studie eine eindrückliche Verlängerung des Gesamtüberlebens durch die Verabreichung von 6 Zyklen Docetaxel mit Beginn der Androgendeprivation bei Männern mit unbehandeltem metastasiertem Prostatakarzinom gezeigt hatten, wurden aktuell Lebensqualitätsdaten der CHAARTED-Studie präsentiert.1–3 Nicht unerwartet war die mittels «Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate»(FACT-P)-Fragenbogen gemessene Lebensqualität während der Dauer der Chemotherapie insgesamt schlechter, nach 12 Monaten jedoch gleich gut wie bei Baseline und signifikant besser als im Kontrollarm (Standard-Androgendeprivation). Diese Lebensqualitätsdaten machen die chemohormonelle Therapie bei Männern, welche fit genug für eine Chemotherapie sind, definitiv zum neuen «standard of care». <h2>Studien über Cabazitaxel</h2> Basierend auf Daten der TROPIC-Studie wurde Cabazitaxel 2010 von der FDA zur Behandlung von Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) nach Vorbehandlung mit Docetaxel zugelassen.4 Die mit Mitoxantron verglichene Cabazitaxel-Dosis betrug 25mg/m2. Aufgrund der beobachteten «adverse events» (z.B. Neutropenie ≥G2 82 % , febrile Neutropenie 8 % , Diarrhö 47 % , davon 6 % ≥Grad 3) und da die «recommended phase 2 dose» 20mg/m2 betrug, forderte die FDA vom Sponsor eine Studie, welche die Cabazitaxel-Dosen 25mg/m2 und 20mg/m2 vergleicht (PROSELICA-Studie), und eine weitere Studie, welche beide Dosen (als Erstlinientherapie) Docetaxel gegenüberstellt (FIRSTANA-Studie).5 Die Ergebnisse beider Studien wurden nun vorgestellt. Die PROSELICA-Studie war eine Non-Inferioritätsstudie, in welcher 1200 Männer randomisiert wurden.6 Das mediane Überleben unterschied sich nicht (13,4 Monate für Cabazitaxel 20mg/m2 vs. 14,5 Monate für Cabazitaxel 25mg/m2; HR: 1,02) und die obere Grenze des 98,9 % -Konfidenzintervalls lag mit 1,184 innerhalb des geforderten «non-inferiority margin» von 1,214, womit der primäre Non-Inferioritäts-Endpunkt erreicht wurde. Unter der niedrigeren Dosis traten deutlich weniger «adverse events» auf, z.B. therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse Grad 3–4 insgesamt 40 % vs. 55 % , febrile Neutropenie 2,1 % vs. 9,2 % , Diarrhö Grad 3–4 1,4 % vs. 4,0 % und Todesfälle in Zusammenhang mit «adverse event» innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis 2,1 % vs. 3,2 % . Insgesamt wurde mit der vorliegenden Arbeit die Non-Inferiorität von Cabazitaxel 20mg/m2 gezeigt und diese Dosis kann als neuer Standard bei Männern mit mCRPC und Docetaxel-Vorbehandlung gelten. <h2>FIRSTANA-Studie</h2> In der FIRSTANA-Studie wurden weltweit 1168 Männer mit mCRPC ohne vorherige Chemotherapie zu Cabazitaxel 20mg/m2, Cabazitaxel 25mg/m2 oder Docetaxel 75mg/m2 randomisiert (jeweils mit 10mg Prednison pro Tag).7 Das mediane Gesamtüberleben unterschied sich nicht (median 25,2 vs. 24,5 vs. 24,3 Monate, HR [vs. Docetaxel]: 0,97; p=0,76 bzw. 1,01; p=1,00), die PSA-Responserate (bestätigter PSA-Abfall ≥50 % ) war unter der höheren Cabazitaxel-Dosis gleich wie unter Docetaxel (69 % vs. 68 % , p=1,0), die Tumoransprechrate jedoch etwas höher (42 % vs. 31 % , p=0,04).7 Das Toxizitätsprofil war unter der niedrigeren Cabazitaxel-Dosis deutlich günstiger im Vergleich zur höheren Dosis (z.B. febrile Neutropenie 2,4 % vs. 12 % , Diarrhö G3–4 3,5 % vs. 5,6 % ) und unterschied sich von demjenigen unter Docetaxel (z.B. Stomatitis 13,7 % [Docetaxel] vs. 4,9 % [Cabazitaxel 20mg/m2], Hämaturie 3,6 % vs. 20,3 % , Harnwegsinfektionen 2,3 % vs. 10,8 % ). Somit bleibt Docetaxel die Erstlinienchemotherapie der Wahl beim mCRPC (Tab. 1). <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Onko_1604_Weblinks_Seite71.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>PRINCE-Studie</h2> Eine weitere, ebenfalls als Oral Presentation vorgestellte Arbeit war die PRINCE-Studie, welche beim mCRPC die kontinuierliche mit einer intermittierenden Docetaxel-Behandlung verglich.8 Bei der intermittierenden Behandlung wurde nach 12 Wochen die Therapie unterbrochen und im Falle eines PSA-Anstiegs (um 4ng/ml und 50 % über Nadir) wieder aufgenommen. Die Docetaxel-Dosis betrug 75mg/m2 alle 3 Wochen oder wöchentlich 35mg/m2. Die für Non-Inferiorität geplante Studie wurde nach Einschluss von 156 Männern frühzeitig abgebrochen. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben nach 12 Monaten und betrug 73 % (im Arm mit kontinuierlicher Behandlung) vs. 76 % (im Arm mit intermittierender Behandlung), das mediane Überleben betrug 18,3 Monate vs. 19,3 Monate (p=0,54). Aufgrund der ungenügenden Power der Studie (39 % ) kann nicht auf eine Non-Inferiorität der intermittierenden Behandlung geschlossen werden, auch wenn eine solche speziell im Falle von klinisch relevanter Toxizität im Einzelfall durchaus in Betracht kommt. Eine weitere Arbeit untersuchte die Prävalenz von vererbten Mutationen in DNA-Reparaturgenen bei Männern mit mCRPC, nachdem die Bedeutung solcher Mutationen und ihre Assoziation mit einer hohen Ansprechrate unter Behandlung mit Olaparib kürzlich gezeigt worden war.9, 10 Mittels «multiplex sequencing assays» wurden 692 nicht selektionierte (für Familienanamnese oder Alter bei Diagnose) Männer mit metastasiertem Prostatakarzinom untersucht. Bei 12 % wurden Mutationen in DNA-Reparaturgenen gefunden, was deutlich mehr ist als bisher angenommen und in Zukunft möglicherweise zu mehr genetischer Testung und mutationsspezifischen Therapien führen könnte. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Sweeny CJ et al: N Engl J Med 2015; 373(8): 737-46 2 James ND et al: Lancet 2016; 387(10024): 1163-77 3 Patrick-Miller LJ et al: 2016 ASCO Annual Meeting, Oral Abstract Session, Abstract #5004 4 De Bono JS et al: Lancet 2010; 376(9747): 1147-54 5 Mita AC et al: Clin Cancer Res 2009; 15(2): 723-30 6 De Bono JS et al: 2016 ASCO Annual Meeting, Oral Abstract Session, Abstract #5008 7 Sartor AO et al: 2016 ASCO Annual Meeting, Oral Abstract Session, Abstract #5006 8 Cash H et al: 2016 ASCO Annual Meeting, Oral Abstract Session, Abstract #5005 9 Nelson P et al: 2016 ASCO Annual Meeting, Clinical Science Symposium, Abstract #5009 10 Mateo J et al: NEJM 2015; 373(18): 1697-708 </div>

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