Highlights vom WCGC 2016

Leading Opinions

08.09.2016

Der World Congress on Gastrointestinal Cancer (WCGC) findet alljährlich wenige Wochen nach der Jahresversammlung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) statt. Präsentiert werden sowohl wichtige Studien, die bereits beim ASCO-Meeting gezeigt wurden, erweiterte und neue Ergebnisse als auch die Einordnung der gewonnenen Erkenntnisse. Im Folgenden eine kleine Auswahl der von der ESMO als besonders wichtig erachteten Studien zum Kolorektal-, Magen-, Pankreas- und Leberzellkarzinom. <div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Beim metastasierten Kolorektalkarzinom scheinen eine Kombination von PD-L1- und MEK-Inhibition wie auch die lebergerichtete Therapie mit SIRT für selektierte Patienten vielversprechende Therapieoptionen zu sein. Die intensive Induktionstherapie mit FOLFOXIRI plus Cetuximab erreichte das Studienziel nicht. Ein niedriger LDH-Spiegel ist möglicherweise ein Prädiktor für den Nutzen einer Behandlung mit Bevacizumab über den Progress hinaus.</li> <li>IMAB362, ein neuer immuntherapeutischer Antikörper, verlängerte das Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom in der Erstlinientherapie. Es profitierten insbesondere Patienten mit diffusem Tumortyp und hoher CLDN18.2-Expression. Eine adjuvante Radiochemotherapie ist nicht effektiver als eine alleinige postoperative Chemotherapie. Allerdings durchliefen nicht einmal die Hälfte der Studienteilnehmer den kompletten Behandlungsplan.</li> <li>Beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom kann bei Patienten mit FOLFOXIRI-Induktion die Chance auf eine kurative Resektion erhöht werden. Die Ergebnisse in Bezug auf das PFS und OS sind vielversprechend.</li> <li>Regorafenib verlängerte das OS bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom nach Sorafenib-Versagen. Die Therapie wurde verhältnismässig gut vertragen. Etwa die Hälfte der Patienten erhielt Regorafenib in einer modifizierten Dosierung und 10 % der Patienten brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.</li> </ul> </div> Eine neue Option für die Behandlung selektierter Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) könnte die Kombination eines PD-L1-Inhibitors mit einem MEK-Inhibitor darstellen. Ergebnisse der Kolorektalkarzinomkohorte einer Phase-Ib-Studie mit Atezolizumab und Cobimetinib zeigten bei intensiv vorbehandelten Patienten ein partielles Ansprechen bei 17 % der Patienten. Die Rate des Gesamtüberlebens (OS) nach 6 Monaten betrug 72 % .1 Wichtig sei, dass die Tumorschrumpfung nicht mit dem PD-L1-Status assoziiert war und dass drei der vier ansprechenden Patienten Mikrosatellitenstabilität (MSS) oder geringe Instabilität (MSI-L) aufwiesen. Die Autoren vermuten, dass Cobimetinib eine Erhöhung der MHC-I-Expression auf den Tumorzellen sowie die Akkumulation intratumoraler CD8-Zellen bewirkt und damit den Tumor gegenüber Atezolizumab sensitiviert. Nebenwirkungen von Grad 3 traten bei 35 % der Patienten auf, klinisch relevante Nebenwirkungen bei 9 % der Patienten. <h2>Intensivierte Erstlinientherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom</h2> In der Behandlung des mCRC steht die optimale Erstlinientherapie für RAS-Wildtyp-Patienten auch in Hinblick auf die möglichen Folgetherapien weiterhin in Diskussion. Die GONO (Gruppo Oncologico Nord Ovest) untersuchte in der randomisierten Phase-II-Studie MACBETH die Effektivität und Sicherheit einer intensivierten Erstlinientherapie mit mFOLFOXIRI plus Cetuximab sowie den Stellenwert einer Erhaltungstherapie mit EGFR- oder VEGF-gerichteter Strategie nach EGFR-haltiger Induktionstherapie.2 Das modifizierte FOLFOXIRI-Regime enthielt eine auf 130mg/m2 reduzierte Dosis Irinotecan und 2.400mg/m2 5-FU. Cetuximab wurde in einer Dosierung von 500mg/m2 eine Stunde vor dem FOLFOXIRI-Regime appliziert. Es sollten pro Studienarm 53 Patienten eingeschlossen werden, mit dem Ziel, dass jeweils 33 Patienten mindestens 10 Monate ohne Tumorprogress überlebten. Es wurden von Oktober 2011 bis September 2013 80 Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren und von Oktober 2013 bis März 2015 63 Patienten mit RAS- und BRAF-Wildtyp-Tumoren eingeschlossen. Nach Reevaluation des Mutationsstatus wurden schliesslich 116 Patienten mit RAS- und BRAF-Wildtyp ausgewertet. Nach 10 Monaten waren 26 versus 23 Patienten beider Studienarme progressionsfrei. Insgesamt wurde bei 71,6 % der Patienten ein Ansprechen und bei weiteren 19 % eine Stabilisierung der Erkrankung erreicht. Bei 27,6 % wurde eine sekundäre R0-Resektion durchgeführt, bei insgesamt 52 Patienten mit alleiniger Lebermetastasierung betrug die sekundäre R0-Resektionsrate 50 % . Die Kombination von Cetuximab mit mFOLFOXIRI war machbar und es wurde ein akzeptables Nebenwirkungsprofil beobachtet. Auch wenn in keinem der beiden Studienarme das 10-Monats-PFS-Ziel erreicht wurde, so sind für eine abschliessende Bewertung die Gesamtüberlebensdaten abzuwarten, bemerkten die Autoren. Zudem konnten die Ergebnisse bezüglich der Erhaltungstherapie noch nicht ausgewertet werden. <h2>Leber-PFS mit SIRT bei hoher Tumorlast um fast 14 Monate verlängert</h2> Die Leber ist die dominierende Lokalität der Metastasierung beim kolorektalen Karzinom und in vielen Fällen die Ursache für das Versterben des Patienten. Die lebergerichtete Therapie mit Yttrium-90 (Y-90) tragenden Mikrokügelchen verlängerte in der SIRFLOX-Studie die progressionsfreie Zeit in Bezug auf die Leberläsionen. Die randomisierte Studie untersuchte mFOLFOX6 (plus Bevacizumab) ± SIRT («selective internal radiation therapy») bei 530 nicht operablen, chemotherapienaiven mCRC-Patienten mit Lebermetastasierung. 40 % der Patienten beider Studienarme wiesen zudem eine begrenzte extrahepatische Metastasierung auf. Der primäre Endpunkt, das gesamte progressionsfreie Überleben (PFS), wurde mit 10,2 versus 10,7 Monate (HR: 0,93; p=0,43) nicht erreicht. Das Leber-PFS war mit 12,6 versus 20,5 Monaten signifikant und klinisch relevant länger, wenn die SIRT angewendet wurde (HR: 0,69; p=0,002). Die Ansprechrate der ITT-Population wurde im SIRT-Arm um 10 % (68,8 % vs. 78,7 % ) und die Rate an Komplettremissionen um 4 % (1,9 % vs. 6,0 % ) erhöht. Beim WCGC wurde nun die Auswertung der Tiefe des Ansprechens und der Zeit bis zum Nadir in Bezug auf die hepatische Tumorlast präsentiert.3 Bei Patienten mit geringer Tumorlast, definiert als ≤12 % Tumorgewebe, zeigte sich zwischen den Studienarmen kein Unterschied bezüglich der mittleren Ansprechtiefe und der Zeit bis zum Nadir. Bei Patienten mit einer hohen Tumorlast (>12 % Tumorgewebe) wurde mit einer mittleren Tumorschrumpfung von 57,2 % im reinen Chemotherapie-Arm versus 77,5 % im SIRT-Arm ein signifikanter Unterschied beobachtet (p=0,003). Die Zeit bis zum Erreichen des Nadirs betrug median 196 Tage im Kontrollarm und 298 Tage im SIRT-Arm (p<0,001). Das Ansprechmuster laut RECIST war bezüglich der Tumorlast ebenfalls verschieden. Patienten mit geringer Tumorlast zeigten keinen Unterschied im Ansprechen (83,5 % vs. 84,7 % ), dafür wurde aber ein komplettes Ansprechen bei 11,3 % der Patienten unter SIRT versus 1,7 % unter alleiniger Chemotherapie gesehen. Patienten mit hoher Tumorlast zeigten hingegen einen signifikanten Unterschied im Ansprechen (67,2 % vs. 80,2 % ), nicht aber bezüglich der Komplettremissionen (0,8 % vs. 0). Das mediane Leber-PFS wurde bei Patienten mit hoher Tumorlast durch die zusätzliche SIRT von 13,1 Monaten auf 27,2 Monate signifikant verlängert (HR: 0,609; p=0,003) (Abb. 1). <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Onko_1604_Weblinks_Seite109_1.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Niedriger LDH-Spiegel prädiktiv für antiangiogene Effektivität</h2> Der Stellenwert prädiktiver Marker wächst mit der Fülle an möglichen Therapieoptionen. Die GONO-Gruppe prüfte den Zusammenhang zwischen dem LDH-Spiegel und dem Therapieerfolg der Bevacizumab-Gabe über den Progress hinaus an der Studienpopulation der BEBYP-Studie.4 184 Patienten mit mCRC, die in der Erstlinienbehandlung eine Chemotherapie plus Bevacizumab erhalten hatten, wurden für die Zweitlinientherapie in zwei Studienarme, entweder mit Chemotherapie oder Chemotherapie plus Bevacizumab, randomisiert. Von 159 Patienten waren die LDH-Spiegel zu Studienbeginn bekannt und als hoch oder niedrig mit einem Cut-off von 300U/l definiert. 58 % der Patienten zeigten hohe und 42 % niedrige LDH-Spiegel. Patienten mit hohen LDH-Spiegeln wiesen einen weniger guten Allgemeinzustand auf, waren älter, hatten häufiger nur Lebermetastasen und häufiger eine synchrone Metastasierung. Patienten mit niedrigen LDH-Spiegeln nach Chemotherapie plus Bevacizumab profitierten bezüglich des PFS mit einer signifikanten Risikoreduktion von 61 % von der weiteren Bevacizumab-Gabe (HR: 0,39), während Patienten mit hohem LDH in dieser Analyse nicht profitierten (HR: 1,10) (p=0,002) (Abb. 2). In Bezug auf das OS war ein Trend für eine Interaktion zwischen LDH-Spiegel und Überleben zu sehen (p=0,075). Das Risiko zu versterben war bei Patienten mit niedrigen LDH-Spiegeln im Bevacizumab-Arm um 45 % reduziert (HR: 0,55) und bei hohen LDH-Spiegeln unter beiden Regimen vergleichbar. Demnach ist ein niedriger LDH-Spiegel während des Krankheitsprogresses ein prädiktiver Marker für den Erfolg der Bevacizumab-Gabe über den Progress hinaus, schlussfolgerten die Autoren. Niedrige LDH-Spiegel sind aus biologischer Perspektive möglicherweise ein Hinweis darauf, dass die Angiogenesehemmung noch effektiv ist. Aufgrund des potenziellen klinischen Wertes ihrer Ergebnisse hoffen die Autoren auf weiterführende prospektive Studien und eine retrospektive Bestätigung aus anderen Zweitlinienstudien. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Onko_1604_Weblinks_Seite109_2.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Gute Erfolge mit neuer immuntherapeutischer Strategie beim Magenkarzinom</h2> Die Phase-II-Studie FAST untersuchte den neuen immuntherapeutischen Antikörper IMAB362, der das «Tight junction»-Protein CLDN18.2 blockiert, bei chemotherapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens, der Speiseröhre oder des gastroösophagealen Übergangs.5 Eine CLDN18.2-Expression wurde bei etwa der Hälfte der gescannten Patienten nachgewiesen. In die Studie eingeschlossen wurden nur Patienten mit CLDN18.2-Expression mit einer Intensivität von 2+/3+ auf 40 % der Tumorzellen. Mehr als zwei Drittel der Patienten zeigten eine 2+/3+-CLDN18.2-Expression auf ≥70 % der Tumorzellen. Mehrheitlich war der Magen die Primärlokalisation des Tumors und nahezu 45 % der Tumoren waren vom diffusen, aber nur etwa 33 % vom intestinalen Typ. Etwa 28–29 % der Patienten beider Studienarme erhielten eine weitere Therapie nach Abbruch der Studienmedikation. Der primäre Endpunkt wurde erreicht: Das PFS betrug 4,8 Monate versus 7,9 Monate (HR: 0,47; p=0,0001). Das OS wurde durch IMAB362 von 8,4 auf 13,2 Monate verlängert (HR: 0,51; p=0,0001). Wurden nur die Patienten in die Auswertung einbezogen, die eine hohe CLDN18.2-Expression (≥70 % ) aufwiesen, so wurde das PFS von median 5,6 auf 7,2 Monate (HR: 0,34; p<0,0005) und das OS von median 9,0 auf 16,7 Monate verlängert (HR: 0,45; p<0,0005) (Abb. 3). Insgesamt profitierten alle Subgruppen von der Therapie mit IMAB362. In den Subgruppenanalysen deutete sich ein besonderer Therapievorteil für Patienten mit diffusem Tumortyp und hoher CLDN18.2-Expression an. Die Ansprechrate betrug 25 % im Kontrollarm versus 39,0 % im experimentellen Arm, die Krankheitskontrollrate 76,2 % versus 83,2 % . Die Therapie mit IMAB362 wurde sehr gut vertragen. Im Vergleich zum Kontrollarm trat nur eine erhöhte Rate an Neutropenien und Erbrechen auf. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Onko_1604_Weblinks_Seite110.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Erste Ergebnisse der CRITICS-Studie: kein Erfolg im nicht fernmetastasierten Stadium</h2> Um das Überleben von Patienten mit Magenkarzinom im Stadium Ib–IVa durch eine optimale lokale und systemische Therapie zu verlängern, erhielten Patienten in der CRITICS-Studie nach neoadjuvanter Chemotherapie und nachfolgender Operation adjuvant entweder eine Chemotherapie oder eine Chemoradiotherapie.6 Die Chemotherapie bestand aus 3x ECC (Epirubicin 50mg/m2, Cisplatin 60mg/m2, Capecitabin 1.000mg/m2 bid, d1–14) oder 3x EOC (Epirubicin 50mg/m2, Oxaliplatin 130mg/m2, Capecitabin 625mg/m2 bid, d1–21), q3w, die Chemoradiotherapie aus 45Gy in 25 Fraktionen in Kombination mit Cisplatin (wöchentlich 20mg/m2) und Capecitabin (täglich 575mg/m2 bid). Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Die Studie rekrutierte von 2007 bis 2015, die Nachbeobachtungszeit betrug zum Zeitpunkt der Präsentation der Auswertung median 4,2 Jahre. Von den insgesamt 788 eingeschlossenen Patienten komplettierten 85 % bzw. 81 % der Patienten beider Studienarme die präoperative Therapie, 80 % bzw. 84 % wurden kurativ operiert, 61 % bzw. 63 % starteten die postoperative Therapie und 47 % bzw. 52 % schlossen diese ab. An Nebenwirkungen von Grad 3/4 traten unter präoperativer Therapie bei 31 % der Patienten Neutropenien, bei 8 % febrile Neutropenien, bei 13 % Diarrhö und bei 11 % Übelkeit auf. 12 Patienten (2 % ) starben an kardiovaskulären, gastrointestinalen oder infektiösen Ursachen. Bei 51 % der Patienten wurde eine totale Gastrektomie durchgeführt, 49 hatten eine D1- und 37 % eine D2-Lymphknotendissektion. Komplikationen während der Operation traten bei insgesamt 22 % der Patienten auf und 15 Patienten (2 % ) verstarben im Krankenhaus. 44 % der Tumoren waren im Stadium pT3/pT4 und zeigten überwiegend einen Nodalstatus von pN0 (47 % ) oder pN1 (34 % ). Das OS unterschied sich weder nach 5 Jahren (40,8 % vs. 40,9 % ) noch im Median (3,5 vs. 3,3 Jahre). Auch das PFS war mit einer 5-Jahres-PFS-Rate von 38,5 % versus 39,5 % und einem medianen PFS von 2,3 versus 2,5 Jahren in beiden Studienarmen vergleichbar. Die postoperative Chemoradiotherapie erwies sich als weniger toxisch in Bezug auf die Neutropenie Grad 3/4 als die Chemotherapie (4 % vs. 34 % ). Die Autoren wollen angesichts der Ergebnisse der CRITICS-Studie keine Empfehlung für eine bestimmte postoperative Therapiestrategie abgeben. Sie weisen darauf hin, dass in Anbetracht dessen, dass weniger als die Hälfte der Patienten den Behandlungsplan vollenden konnten, der Schwerpunkt der weiteren Therapieoptimierung eher auf die präoperativen Strategien gelegt werden sollte. <h2>FOLFOXIRI ist mögliche Induktionstherapie beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom</h2> In einer prospektiven, einarmigen Studie wurde FOLFOXIRI als primäre Therapie beim lokal fortgeschrittenen, nicht operablen Pankreaskarzinom untersucht.7 In die italienische Studie wurden zwischen 2008 und 2015 59 Patienten mit einem medianen Alter von 61 Jahren eingeschlossen. Es wurden im Median 8 Zyklen FOLFOXIRI gegeben. Die häufigsten Grad-3/4-Nebenwirkungen waren Neutropenie (46 % ), Asthenie (15 % ) und Diarrhö (8 % ). Ein Ansprechen zeigten 34 % der Patienten und es wurde eine Krankheitskontrollrate von 88 % erreicht. 28 Patienten (47 % ) konnten 4–6 Wochen nach dem letzten Chemotherapiezyklus einer radikalen Operation zugeführt werden. 17 Patienten erhielten eine Pankreatektomie, acht Patienten eine Pankreatoduodenektomie und drei Patienten eine linke Pankreatektomie. Es verstarben 8 % der Patienten bald nach der Operation. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,9 Monaten betrug das mediane PFS 11,9 Monate und das mediane OS 15,3 Monate. 22,5 % der Patienten überlebten 2 Jahre. Betrachtet man nur resezierte Patienten, so betrug das mediane PFS 14,9 Monate, das mediane OS 19,8 Monate und die 2-Jahres-OS-Rate 35 % . Die Autoren schlossen aus ihren Ergebnissen, dass FOLFOXIRI eine machbare und aktive Therapieoption beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom ist und eine Induktionschemotherapie mit diesem Regime bei einigen Patienten zur Operabilität des Tumors führt. Auch wenn längere Nachbeobachtungszeiten notwendig wären, seien die Ergebnisse in Bezug auf das PFS und das OS doch vielversprechend. <h2>Regorafenib verlängert Überleben beim hepatozellulären Karzinom</h2> Die Phase-III-Studie RESORCE verglich den Multikinaseinhibitor Regorafenib (160mg, d1–21, q4w) 2:1-randomisiert gegen Placebo bei 573 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC), die einen Progress während einer Sorafenib-Therapie aufwiesen.8 Die Teilnehmer der RESORCE-Studie befanden sich im BCLC Stadium B oder C und waren für eine Resektion, lokale Ablation oder Chemoembolisation ungeeignet. Laut Einschlusskriterien erhielten die Patienten Sorafenib ≥400mg an wenigstens 20 Tagen der 28-tägigen Therapiedauer. Es wurden nur Patienten mit guter Leberfunktion (Child-Pugh A) eingeschlossen. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: Das OS war mit 10,6 Monaten versus 7,8 im Regorafenib-Arm dem Placeboarm signifikant überlegen (HR: 0,62; p<0,001). Der Vorteil im PFS betrug median 1,6 Monate, was mit einer Risikoreduktion um 54 % einherging (p<0,001). In Subgruppenanalysen zeigte sich Regorafenib in allen untersuchten Subgruppen überlegen. Die Ansprechrate laut RECIST-1.1-Kriterien betrug 6,6 % versus 2,6 % und nach modifizierten RECIST-Kriterien 10,6 % versus 4,1 % . Die Krankheitskontrollrate lag bei 65,7 % versus 34,5 % bzw. 65,2 % versus 36,1 % . Patienten im Regorafenib-Arm waren im Median 3,6 Monate unter Therapie, Patienten im Placeboarm 3,3 Monate. Therapieassoziierte Nebenwirkungen aller Grade wurden bei 92 % der Patienten unter Regorafenib und 52 % der Patienten unter Placebo berichtet. Nebenwirkungen von Grad 3 traten bei 46 % versus 16 % der Patienten auf, solche von Grad 4 bei 4 % versus 0,5 % der Patienten. Es starben 13 % der Patienten unter Regorafenib versus 20 % unter Placebo an Nebenwirkungen, von denen 2 % versus 1 % der Therapie zugeordnet wurden. Bei 54 % der Patienten im Regorafenib-Arm wurde aufgrund von therapieassoziierten Nebenwirkungen die Dosis modifiziert und 10 % brachen die Therapie aufgrund dieser Nebenwirkungen ab. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Bendell J et al: Safety and efficacy of cobimetinib and atezolizumab in a phase 1b study of metastatic colorectal cancer (mCRC). WCGC 2016, Abstr. #LBA-01 2 Antoniotti C et al: Modified FOLFOXIRI plus cetuximab (cet), followed by cet or bevacizumab maintenance, in RAS/BRAF wt metastatic colorectal cancer (mCRC): Results of the phase II randomized MACBETH trial by GONO. WCGC 2016, Abstr. #O-011 3 Heinemann V et al: Evaluation of depth of response within a volumetric model in patients with metastatic colorectal cancer: Results of the SIRFLOX study. WCGC 2016, Abstr. #O-014 4 Marmorino F et al: Lactate dehydrogenase (LDH) levels predict benefit from the continuation of bevacizumab beyond progression in metastatic colorectal cancer (mCRC): Subgroup analysis of the randomized BEBYP study. WCGC 2016, Abstr. #PD-004 5 Al-Batran S et al: IMAB362: A novel immunotherapeutic antibody targeting the tight-junction protein component CLAUDIN18.2 in gastric cancer. WCGC 2016, Abstr. #LBA-06 6 Verheij M et al: A multicenter randomized phase III trial of neo-adjuvant chemotherapy followed by surgery and chemotherapy or by surgery and chemoradiotherapy in resectable gastric cancer: First results from the CRITICS study. WCGC 2016, Abstr. #LBA-02 7 Vivaldi C et al: FOLFOXIRI as primary treatment for locally advanced unresectable pancreatic cancer (LAPC): A prospective study. WCGC 2016, Abstr. #PD-022 8 Bruix J et al: Efficacy and safety of regorafenib versus placebo in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) progressing on sorafenib: results of the international, randomized phase 3 RESORCE trial. WCGC 2016, Abstr. #LBA-03 </div>

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