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Highlights vom Kongress der EHA 2017 – Fokus multiples Myelom
<p class="article-intro">Medizinischer Fortschritt erfolgt sowohl linear als auch evolutionär. Im ersten Fall werden Ergebnisse gut geplanter Studien erarbeitet, während es im anderen Fall zu einem klonaler Evolution ähnlichen, nicht vorhersehbaren, manchmal revolutionären Erkenntnisgewinn kommen kann. Die am EHAKongress 2017 präsentierten Daten lassen sich wohl am besten in die erstgenannte Kategorie einordnen.</p>
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<p class="article-content"><h2>Translationale Forschung</h2> <h2>„Whole exome“-Sequenzierung wird FISH ablösen</h2> <p>Im Rahmen der POLLUX- und der CASTOR-Studie wurde erstmals die Kategorisierung in genetische Hoch- und Standardrisikogruppen durch „Whole exome“-Sequenzierung mittels NGS („next generation sequencing“) vorgenommen, wodurch sich einige Vorteile eröffnen. Die Methode ergibt auch bei geringer BMPC („bone marrow plasma cell“)-Infiltration verlässliche Resultate, da bei Veränderungen von p53 nicht nur Deletionen, sondern auch Mutationen aufgedeckt werden (für einen negativen Einfluss auf die Prognose ist ein biallelischer Verlust und/oder Mutation von p53 erforderlich), und schließlich können damit auch andere Mutationen und Kopienzahlanomalien aufgedeckt werden.<sup>1</sup></p> <h2>Mutationslast nimmt mit Krankheits­dauer zu und korreliert mit schlechter Prognose</h2> <p>Nach wie vor ungeklärt sind die Mechanismen, die zur Transformation einer monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) oder eines smoldering multiplen Myeloms (SMM) in ein aktives multiples Myelom führen. Jedenfalls finden sich keine Treibermutationen (wie bei anderen Malignomen beobachtet), sodass Veränderungen in der Interaktion von Knochenmark-Stroma und Myelomzellen größere Bedeutung zukommen dürfte. Außerdem kommt es im Lauf der Erkrankung zu einer dramatischen Zunahme der Mutationen in der klonalen Population. Santiago Barrio et al. konnten nun nachweisen, dass der Mutationslast („mutational load“) zum Diagnosezeitpunkt wesentliche prognostische Bedeutung zukommt.<sup>2</sup> Weiters beobachteten sie eine Zunahme von Mutationen in Genen, die für ein Ansprechen auf immunmodulierende Substanzen (IMiD) (CRBN, CUL4B, IKZF1, IKZF3 und IRF4) oder auf Proteasom-Inhibitoren (PSMB5, PSMB8, PSMB9, PSMD1 und XBP1) (mit-)verantwortlich sind, wobei derartige Mutationen bei etwa einem Viertel der Patienten beobachtet wurden.</p> <h2>Minimal Residual Disease (MRD)</h2> <h2>MRD ist prognostisch relevant, insbesondere bei Hochrisiko-Zytogenetik, unabhängig von der eingesetzten Therapie</h2> <p>Mehrere Untersuchungen haben die prognostische Bedeutung einer tiefen MRD-negativen Remission unterstrichen. Dies wurde sowohl anhand der Daten der HOVON95-Studie als auch anhand der Daratumumab-Studien gezeigt. Besonders bemerkenswert ist die relativ hohe Rate an MRD-Negativität, die mit DRd (Daratumumab + Lenalidomid + Dexamethason) und auch mit DVd (Daratumumab + Bortezomib + Dexamethason) bei Patienten mit RRMM erreicht werden konnte, während im jeweiligen Kontrollarm ohne Daratumumab (Vd) bei keinem oder (Rd) nur bei wenigen Patienten ein MRD<sup>–</sup>-Status erreicht werden konnte.<sup>3</sup> Patienten mit MRD<sup>–</sup>-Status haben, unabhängig von der Behandlung, die dazu geführt hat, mit einem besseren PFS und OS zu rechnen. Dies gilt auch für Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik, was unter anderem dadurch belegt ist, dass keiner der Hochrisiko-Patienten, die in der POLLUX-Studie (Lenalidomid + Dexamethason ± Daratumumab) einen MRD<sup>–</sup>-Status erreicht haben, nach einer medianen Nachbeobachtung von 30 Monaten ein Rezidiv erlitten hat.</p> <h2>Erstlinientherapie – Phase-III-Studien</h2> <h2>KRD ist KCD in Bezug auf Ansprechtiefe geringfügig überlegen</h2> <p>Francesca Gay stellte die Daten einer Interimsanalyse der FORTE-Studie vor.<sup>4</sup> In der Studie wurden Patienten unter 65 Jahren in drei Gruppen randomisiert: KRd (Carfilzomib + Lenalidomid + Dexamethason) oder KCd (Carfilzomib + Cyclophosphamid + Dexamethason) als Induktions- und nach autologer Transplantation als Konsolidierungstherapie (jeweils 4 Zyklen) bzw. 12 Zyklen KRd ohne Transplantation. Für die vorliegende Analyse wurden die Ergebnisse der beiden KRd-Gruppen gemeinsam ausgewertet. Die Stammzellsammlung war unter KCd einfacher und erfolgreicher, da nur 10 % im Vergleich zu 25 % der Patienten Plerixafor benötigten und die Ausbeute mit 9x10<sup>6</sup>/kg im Vergleich zu 6x10<sup>6</sup>/kg höher lag. Allerdings wurde mit KCd eine etwas geringere VGPR-Rate als mit KRd erzielt (61 vs. 74 % ; Abb. 1). Unter KRd wurden etwas häufiger Exantheme und erhöhte Leberenzyme, jedoch etwa gleich häufig kardiale Nebenwirkungen (2 vs. 1 % ) beobachtet.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1705_Weblinks_s28_1.jpg" alt="" width="1421" height="803" /></p> <h2>KCRD plus Transplantation führt zu hoher Rate an VGPR und CR</h2> <p>Christine Pawlyn präsentierte den Induktionsteil für die jüngeren Patienten der Myeloma-XI-Studie, die ein Response-adaptiertes Vorgehen vorsieht.<sup>5</sup> Patienten werden in drei Arme randomisiert: KCRD (Carfilzomib + Cyclophosphamid + Lenalidomid + Dexamethason), CRD (Cyclophosphamid + Lenalidomid + Dexamethason) oder CTD (Cyclophosphamid + Thalidomid + Dexamethason). Die Behandlung wird bis zum maximalen Ansprechen fortgesetzt. Patienten mit ≥VGPR werden sogleich transplantiert, während jene mit PR/MR vor Transplantation in einem Therapiearm mit CVD (Cyclophosphamid + Bortezomib + Dexamethason) oder einem Kontrollarm randomisiert werden. Im Rahmen des Meetings wurden die Ansprechraten unmittelbar nach Induktion und 100 Tage nach Transplantation vorgestellt (Tab. 1). Diese zeigen geringere Ansprechraten und Ansprechtiefe mit CTD und bessere Resultate mit CRD und KCRD, wobei die höchste Rate an CR und VGPR (92 % ) mit KCRD nach Transplantation erreicht wurde.</p> <h2>Erstlinientherapie – Phase-II-Studien</h2> <h2>Ixazomib/Lenalidomid/Dexamethason zeigt beachtliche Ansprechraten bei guter Verträglichkeit</h2> <p>Shaji Kumar präsentierte die Ergebnisse einer Phase-I/II-Studie mit Ixazomib/Lenalidomid/Dexamethason (12 Zyklen, gefolgt entweder von autologer Stammzelltransplantation [ASCT] oder Ixazomib-Erhaltungstherapie) bei neu diagnostiziertem multiplem Myelom.<sup>6</sup> Nach 55 Monaten Follow-up wurde eine Gesamtansprechrate von 88 % erzielt; mit Transplantation konnte eine CR-Rate von 32 % und ohne Transplantation von 23 % erreicht werden. Das mediane PFS lag bei 35,4 bzw. 29,4 Monaten bei Patienten mit bzw. ohne ASCT. Nach 4 Jahren fand sich eine Überlebensrate von 84 % bzw. 82 % bei Patienten mit oder ohne ASCT. Somit ergab sich trotz besserer Ansprechraten und längeren PFS mit ASCT kein Unterschied im Überleben zwischen beiden Gruppen. Von den 25 Patienten, die eine Erhaltungstherapie mit Ixazomib erhielten, wurde bei 8 Patienten eine Verbesserung der Ansprechtiefe beobachtet (Abb. 2). <br />Beachtenswert sind auch die Quality-of-Life(QoL)-Analysen während Induktions- und Erhaltungstherapie. Diese zeigte relativ konstante Ergebnisse der Global Health-related QoL in der Induktionsphase, jedoch eine deutliche Verbesserung unter der Erhaltungstherapie.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1705_Weblinks_s28_2.jpg" alt="" width="2201" height="1510" /></p> <h2>Daratumumab/KRD zeigt hohe Ansprechraten</h2> <p>Die Resultate einer Phase-IB-Studie mit der Kombination von Daratumumab und KRD bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom wurden von Saad Usmani vorgestellt.<sup>7</sup> Von den 22 eingeschlossenen Patienten waren 21 bezüglich Ansprechen auswertbar. Wie in Abbildung 3 dargestellt, konnte bei allen Patienten ein Ansprechen und bei 91 % eine ≥VGPR erreicht werden. Die PFS-Rate nach 6 Monaten war 100 % ; nach weiterer, jedoch nach wie vor sehr kurzer Nachbeobachtung wurde nur bei einem Patienten eine Progression festgestellt. Die Kombination zeigte ein gutes Toleranzprofil.</p> <h2>Relapsierte und refraktäre Patienten</h2> <p>Erwartungsgemäß wurden zum Thema Behandlung von relapsierten bzw. refraktären Patienten zahlreiche interessante Updates und Ergebnisse neuer Studien präsentiert.</p> <h2>Vorteil von Elotuzumab mit Revlimid/Dexamethason auch nach langem Follow-up bestätigt</h2> <p>Die Langzeit-Follow-up-Daten der ELOQUENT-2-Studie, die ERd (Elotuzumab + Lenalidomid + Dexamethason) mit Rd bei Patienten mit 1–3 Vortherapien verglichen hat, wurden von Thanos Dimopoulos vorgestellt.<sup>8</sup> Es zeigte sich, dass der Vorteil für ERd sowohl bezüglich PFS als auch OS während der weiteren Nachbeobachtung aufrechterhalten und ein signifikanter Unterschied im PFS (21 vs. 14 % ) und OS (50 % vs. 43 % ) nach 4 Jahren festgestellt wurde. Außerdem wurde unter Tripeltherapie ein ungewöhnlich langes Intervall von 11 Monaten bis zur nächsten Therapie beobachtet.</p> <h2>Daratumumab-Update: Phase-III-Studie CASTOR</h2> <p>Katja Weisel berichtete über die Follow-up-Ergebnisse der CASTOR-Studie.<sup>9</sup> Mit der Kombination Bortezomib + Dexamethason + Daratumumab wurde bei Patienten mit relapsiertem/refraktärem multiplem Myelom (RRMM) eine Ansprechrate von 84 % versus 64 % und ein medianes PFS von nicht erreicht versus 7,1 Monate ohne Daratumumab erzielt. Die PFS-Rate nach einem Jahr lag bei 60 % im Daratumumab-Arm und bei 22 % im Kontrollarm. Besonders bemerkenswert sind die viermal höhere Rate von MRD<sup>–</sup>-Befunden in der DVd-Gruppe, unabhängig von der gewählten Sensitivität der Methode (z.B. 10<sup>–5</sup>: 10,4 vs. 0,8 % ), sowie das deutlich längere Intervall zwischen Beendigung der jeweiligen Therapie bis zur nächsten Rezidivtherapie.<br />Subanalysen der POLLUX-Studie, die Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid + Dexamethason (DRd) verglichen hat, bestätigten die hohe Wirksamkeit der Daratumumab-Kombination bei Patienten mit unterschiedlichen Charakteristika. Dies betrifft sowohl Patienten unterschiedlicher Altersgruppen als auch Patienten mit und ohne Hochrisiko-Zytogenetik. Ähnlich wie unter DVd wurde auch unter DRd eine höhere Rate an MRD-negativen Patienten beobachtet (13 vs. 3 % ).</p> <h2>KPd führt zu hohen Ansprechraten</h2> <p>Andrew Jakubowiak berichtete über eindrucksvolle Ansprechraten mit KPd (Carfilzomib + Pomalidomid + Dexamethason) bei Patienten mit RRMM.<sup>10</sup> Alle Patienten waren mit Lenalidomid vorbehandelt, wobei Patienten mit nur einer Vortherapie Lenalidomid-resistent sein mussten. Nach 1 Zyklus wurden bei 63 % und nach 4 Zyklen bei 77 % eine PR beobachtet. Nach im Median 20 Zyklen lag die Rate an PR bei 84 % und jene an VGPR bei 52 % . Mit diesem Protokoll wurden ein medianes PFS von 16,8 Monaten und eine Überlebensrate nach 2 Jahren von 76,8 % erreicht; eine Aufschlüsselung nach Risikofaktoren zeigte deutlich bessere Ergebnisse bei Patienten mit Standardrisiko im Vergleich zu jenen mit Hochrisiko-Zytogenetik (nCR: 24 vs. 10 % , PFS: 22,3 vs. 10,6 Monate).</p> <h2>Erhaltungstherapie</h2> <p>Mittlerweile wird aufgrund einer Metaanalyse von drei randomisierten Studien (Attal M et al., McCarthy et al. und Palumbo A et al.)<sup>11–13</sup> eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid als Standard angesehen, da damit eine substanzielle Reduktion des Risikos für Progression und Mortalität und ein Gewinn an Überlebenszeit von im Median 2,5 Jahren erreicht wird.<sup>14</sup> Diese Ergebnisse wurden von Graham Jackson durch die Ergebnisse der Myeloma-XI-Studie, in der eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid mit einer Kontrollgruppe verglichen wurde, untermauert.<sup>15</sup> Mit Lenalidomid-Erhaltungstherapie konnte bei den Patienten, die einer Transplantation unterzogen wurden, eine signifikante Verlängerung des PFS erreicht werden (50 vs. 28 Monate), wobei dieser Vorteil sowohl bei Patienten mit Standardrisiko als auch bei Hochrisiko-Zytogenetik vergleichbar war (Abb. 4a). Bei der Patientengruppe mit ultrahohem zytogenetischem Risiko hingegen war nur ein statistisch nicht signifikanter Trend zu längerem PFS in der Lenalidomid-Gruppe zu beobachten. In Abbildung 4b sind die Ergebnisse der Lenalidomid-Erhaltungstherapie in Abhängigkeit vom zytogenetischen Risikostatus angeführt; allerdings wurden hier auch Patienten, die primär nicht transplantiert wurden, in die Analyse aufgenommen.</p> <h2>Prävention von Myelom-bedingten „skeletal events“</h2> <h2>Denosumab – die neue Therapieoption für die Prävention von SRE</h2> <p>Evangelos Terpos berichtete über die größte je zum Thema Prävention von skelettbezogenen Komplikationen (SRE, „skeletal-related events“) beim MM durchgeführte Studie.<sup>16</sup> Insgesamt wurden 1718 Patienten entweder in eine Zoledronat(ZOL)- oder eine Denosumab (DMB)-Gruppe randomisiert. Während der Studie entwickelten 43,8 % der Patienten unter Denosumab und 44,6 % unter Zoledronat ein SRE; die mediane Zeit bis zum ersten SRE war ebenfalls vergleichbar (DMB: 22,8 vs. ZOL: 23,9 Monate). Interessanterweise fand sich allerdings eine signifikante Verlängerung des PFS unter DMB (46,1 vs. 35,4 Monate), was einer relativen Risikoreduktion für Progression um 18 % entspricht (Abb. 5). Unter beiden Substanzen wurden vermehrt Kieferosteonekrosen (DMB: 4,2 % vs. ZOL: 2,8 % ) und Hypokalzämie (DMB: 16,9 % vs. ZOL: 12,4 % ) beobachtet. Denosumab kann unabhängig von der Nierenfunktion subkutan appliziert werden, was die klinische Anwendung im Vergleich zu Zoledronat wesentlich erleichtert.</p> <h2>Weitere interessante Studienergebnisse</h2> <p>Aus Platzgründen sollen hier noch einzelne Erfolg versprechende neue Medikamente bzw. Therapiekonzepte angeführt werden: Venetoclax (Bcl2-Inhibitor), Selinexor (Nuklear-Export-Inhibitor), Oprozomib (oraler Proteasom-Inhibitor), Isatuximab (Anti-CD138-Antikörper), Nivolumab und Pembrolizumab (Checkpoint-Inhibitoren) und CAR-T-Zellen. Alle angeführten Substanzen haben in Phase-I/II-Studien deutliche Wirksamkeit bei RRMM gezeigt. Das absolute Highlight waren die Ergebnisse einer chinesischen Arbeitsgruppe aus Xiang mit einer Anti-BCMA-CAR-T-Zell-Therapie bei Patienten mit RRMM. Die „ex vivo“ modifizierten, autologen T-Zellen wurden in drei Fraktionen 35 Patienten innerhalb einer Woche infundiert. Bei allen Patienten wurde ein Ansprechen beobachtet, und 94 % der Patienten erreichten eine CR oder VGPR. Im Gegensatz zu früheren Berichten anderer Autoren wurde die Behandlung ohne nennenswerte Nebenwirkungen toleriert.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1705_Weblinks_s28_3.jpg" alt="" width="2199" height="779" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1705_Weblinks_s28_4.jpg" alt="" width="1454" height="2509" /></p></p>
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<p><strong>1</strong> Chiu C et al.: Next generation sequencing (NGS) methodology for determining cytogenetic risk status in the daratumumab phase 3 CASTOR and POLLUX studies in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM). EHA 2017; Abstr. S100 <strong>2</strong> Barrio S et al.: Advanced stage myeloma is characterized by a significant increase of mutations in genes associated with drug response. EHA 2017; Abstr. P320 <strong>3</strong> Weisel K et al.: Efficacy and safety of daratumumab, bortezomib and dexamethasone (DVd) versus bortezomib and dexamethasone (Vd) in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): updated analysis of CASTOR. EHA 2017; Abstr. S459 <strong>4</strong> Gay F et al.: Carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone vs carfilzomib-cyclophosphamide-dexamethasone induction: planned interim analysis of the randomized FORTE trial in newly diagnosed multiple myeloma. EHA 2017; Abstr. S410 <strong>5</strong> Pawlyn C et al.: Quadruplet vs sequential triplet induction therapy for myeloma patients: results of the Myeloma XI study. EHA 2017; Abstr. S407 <strong>6</strong> Kumar S et al.: Deep and durable responses with weekly ixazomib, lenalidomide and dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma: long-term follow-up of patients who did not undergo SCT. EHA 2017; Abstr. S408 <strong>7</strong> Usmani SZ et al.: An open-label, phase-1b-study (MMY1001) of daratumumab combined with carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone (KRD) in patients with newly diagnosed multiple myeloma (MM). EHA 2017; Abstr. P676 <strong>8</strong> Dimopoulos MA et al.: Phase 3 ELOQUENT-2 study: extended 4-year follow-up of elotuzumab plus lenalidomide/dexamethasone vs lenalidomide/dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma. EHA 2017; Abstr. S456 <strong>9</strong> Weisel K et al.: Efficacy and safety of daratumumab, bortezomib and dexamethasone (DVd) versus bortezomib and dexamethasone (VD) in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): updated analysis of castor. EHA 2017; Abstr. S459 <strong>10</strong> Jakubowiak AJ et al.: Final results of phase (ph) 1/2 study of carfilzomib, pomalidomide, and dexamethasone (KPd) in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): a multi-center MMRC study. EHA 2017; Abstr. P680 <strong>11</strong> Attal M et al.: Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone with transplantation for myeloma. N Engl J Med 2017; 376(14): 1311-20 <strong>12</strong> McCarthy PL et al.: Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012; 366(19): 1770-81 <strong>13</strong> Palumbo A et al.: Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma. N Engl J Med 2014; 371(10): 895-905 <strong>14</strong> McCarthy PL et al.: Lenalidomide maintenance after autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a meta-analysis. J Clin Oncol 2017; doi: 10.1200/JCO.2017.72.6679: [Epub ahead of print] <strong>15</strong> Jackson G: The modern art of treating patients when transplant is not an option. EHA 2017, Satellite Symposium <strong>16</strong> Terpos E et al.: Comparison of denosumab (DMB) with zoledronic acid (ZA) for the treatment of bone disease in patients (pts) with newly diagnosed multiple myeloma; an international, randomized, double blind trial. EHA 2017; Abstr. S782</p>
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