Highlights vom ASCO zum metastasierten Prostatakarzinom

Leading Opinions

Autor:

PD Dr. med. Arnoud Templeton

Tumorzentrum St. Claraspital Basel E-Mail: arnoud.templeton@claraspital.ch

Autor:

Dr. med. Thomas Schmid

E-Mail: thomas.schmid@claraspital.ch

15.11.2018

Alljährlich werden am ASCO, dem weltweit grössten Onkologie-Kongress, viele neue und interessante Studien vorgestellt. Die Highlights zum metastasierten Prostatakarzinom werden im folgenden Artikel zusammengefasst. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Das 68Ga-PSMA11 PET-CT zeigte bei biochemischem Prostatakarzinomrezidiv in einer prospektiven Phase-II/III-Studie einen hohen PPV mit 89 % (Patienten- bezogen) resp. 91 % (Region-bezogen).</li> <li>Nach chemohormoneller Therapie des mCSPC kommt es nicht selten zu einem symptomatischen/radiologischen Progress ohne PSA-Anstieg («PSAclinical discordance»), was bei den Verlaufskontrollen berücksichtigt werden sollte.</li> <li>Ein früher PSA-Abfall nach 4 Wochen bei mCRPC korreliert meist mit einem PSA-Abfall nach 12 Wochen, während ein PSA-Anstieg nach 4 Wochen meist auch nach 12 Wochen mit einem PSA-Anstieg verbunden ist.</li> <li>Olaparib plus Abirateron hat bei unselektierten Patienten mit mCRPC (nur 15 % HRRm positiv) eine Verlängerung des radiologisch beurteilten PFS gezeigt. Jedoch war das OS nicht unterschiedlich und die Toxizität erheblich (6 % Therapie-assoziierte Todesfälle).</li> <li>Der Wechsel von Abirateron auf Enzalutamid oder umgekehrt von Enzalutamid auf Abirateron bei Progress zeigt nur einen geringen klinischen Benefit und kann deshalb meist nicht empfohlen werden.</li> <li>Alternative Radium-223-Schemata mit Dosisintensivierung oder Verlängerung der Therapiedauer sind im Vergleich zum Standardschema nicht mit einem besseren Outcome, jedoch mit erhöhter Toxizität verbunden.</li> <li>Die randomisierte Phase-III-Studie PROSPECT fand für die Immuntherapie mit PROSTVAC keine Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Placebo. Somit wurden die positiven Daten aus der randomisierten Phase-IIStudie nicht bestätigt.</li> <li>In der einarmigen Phase-II-Studie KEYNOTE-199 zeigte Pembrolizumab bei vorbehandelten Männern mit mCRPC eine objektive Ansprechrate von lediglich 5 % .</li> </ul> </div> <h2>Einleitung</h2> Diskutiert werden Studien zum positiven prädiktiven Wert des PSMA-PET-CTs bei biochemischem Rezidiv des Prostatakarzinoms, zur Wahrscheinlichkeit einer Progression ohne PSA-Anstieg nach chemohormoneller Behandlung des metastasierten kastrationssensitiven Prostatakarzinoms und zum Stellenwert einer PSA-Bestimmung 4 Wochen nach Beginn einer Behandlung mit Abirateron oder Enzalutamid. Neue Daten beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom zeigen, dass Abirateron und Enzalutamid nach Versagen des jeweils anderen nicht besonders wirksam sind, dass das etablierte Schema von Radium-223 beibehalten werden soll und dass Immuntherapien weiterhin von untergeordneter Bedeutung sind. <h2>Diagnostik</h2> PSMA PET-CT bei biochemischem Rezidiv In einer prospektiven Phase-II/III-Studie wurden 250 Männer mit biochemischem Rezidiv nach primärer Prostatektomie (n=205) oder Radiotherapie (n=45) mittels 68Ga-PSMA11 PET-CT untersucht. Das Vorhandensein des Rezidivs wurde dabei einerseits Patienten-bezogen und anderseits nach Region (Prostatabett, Becken, extrapelvin, Knochen) dokumentiert. Dabei wurden im PSMA-PET festgestellte Läsionen in 51 % der Fälle validiert: histopathologisch nach Operation/Biopsie (n=33), mittels Verlaufsbildgebung (n=62) und/oder PSA-Bestimmung nach Radiotherapie (n=9). Der primäre Endpunkt der Studie war der positive prädiktive Wert (PPV) des PET-CTs. Der PPV ist ein Parameter zur Einschätzung der Aussagekraft eines Verfahrens. Er gibt an, wie viele der Personen, bei denen das Verfahren positiv war (hier positives PET-CT), auch tatsächlich krank waren (hier tatsächlich ein Rezidiv des Prostatakarzinoms an der PET-positiven Stelle hatten). Der PPV nach histopathologischer Validierung lag Patientenbezogen bei 85 % und Region-bezogen bei 86 % . Wurde die Validierung mit irgendeiner der 3 Methoden (histopathologisch, Bildgebung oder PSA-Bestimmung) durchgeführt, lag der PPV Patienten-bezogen bei 89 % und Region-bezogen bei 91 % . Insgesamt konnte das 68Ga-PSMA11 PETCT bei 79 % der Patienten das biochemische Rezidiv lokalisieren (stratifiziert nach PSA-Wert: PSA <0,5ng/ml: 41 % ; PSA 0,5 bis <1,0ng/ml: 65 % ; PSA 1,0 bis <2,0ng/ml: 86 % ; PSA 2,0 bis <5,0ng/ml 96 % und PSA ≥5,0ng/ml: 99 % ). Die Lokalisation war bei 35 % im Prostatabett, bei 61 % im Becken, bei 35 % extrapelvin und bei 31 % im Knochen. Das 68Ga- PSMA11 PET-CT hat in dieser Studie einen hohen PPV gezeigt für die Lokalisation eines biochemischen Rezidivs nach zuvor in kurativer Intention behandeltem Prostatakarzinom.1 «PSA-clinical discordance» bei metastasiertem kastrationssensitivem Prostatakarzinom (mCSPC) Die CHAARTED-Studie zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil für Männer mit kastrationssensitivem Prostatakarzinom (mit «High volume»-Erkrankung, definiert als Vorhandensein viszeraler Metastasen oder ≥4 Knochenmetastasen mit ≥1 Metastase ausserhalb der Wirbelsäule/ dem knöchernen Becken), welche bei Beginn der Androgendeprivation zusätzlich 6 Zyklen Docetaxel erhielten.2 Eine nun am ASCO vorgestellte Analyse aus der CHAARTED-Studie untersuchte die Art der Progression nach Behandlung mit Docetaxel, wobei unterschieden wurde zwischen klinischer Progression (definiert als zunehmende symptomatische Knochenmetastasen), radiologischer Progression (nach RECIST-Kriterien) und PSA-Progression (definiert als PSA Anstieg ≥50 % über den Nadir unter Therapie mit mindestens 2 Messungen mit ≥2 Wochen Abstand). Bemerkenswerterweise zeigte sich eine klinische oder radiologische Progression (ohne gleichzeitigen PSA-Anstieg) in 30–45 % der Fälle (Tab. 1). Bei der Subgruppe der Männer mit «Low volume»-Erkrankung war die alleinige klinische Progression das dominante Muster. Eine explorative Analyse zeigte ferner, dass bei «Low volume»-Erkrankung das Gesamtüberleben (OS) bei alleiniger klinischer Progression kürzer ist im Vergleich zu einer Progression mit PSA-Progress (medianes OS: 31 versus 60 Monate). Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass es nach früher chemohormoneller Therapie des mCSPC zu einer Krankheitsprogression ohne PSA-Anstieg kommen kann. Dies ist möglicherweise ein Hinweis für einen ungünstigeren Krankheitsverlauf.3 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Onko_1806_Weblinks_lo_onko_1806_s47_tab1.jpg" alt="" width="1419" height="882" /> Frühe PSA-Veränderung nach 4 Wochen bei metastasiertem kastrationsrefraktärem Prostatakarzinom (mCRPC) Üblicherweise wird die PSA-Bestimmung nach 12 Wochen benutzt, um das Therapieansprechen bei metastasiertem kastrationsrefraktärem Prostatakarzinom zu evaluieren. In einer retrospektiven Studie wurden 1358 Männer mit mCRPC unter Abirateron (490 vor Chemotherapie, 569 nach Chemotherapie) oder Enzalutamid (158 vor Chemotherapie, 141 nach Chemotherapie) identifiziert. Für 938 Männer (69 % ) war ein PSA-Wert bei Baseline, nach 4 und 12 Wochen verfügbar sowie die Überlebenszeit (OS) dokumentiert. Die primäre Fragestellung war die deskriptive Assoziation zwischen PSAAnsprechen (definiert als Abfall ≥30 % ausgehend vom Baseline-Wert) nach 4 Wochen und OS (mit Adjustierung für verschiedene Faktoren mittels Cox-Regressionsanalysen). Ein PSA-Abfall nach 4 Wochen von ≥30 % fand sich bei 51 % der Patienten. Dies war assoziiert mit einem besseren Überleben im Vergleich zu einem geringen oder fehlenden PSA-Abfall nach 4 Wochen (medianes OS: 23,2 Monate versus 15,2 Monate; HR: 0,58; p<0,001). Ebenso war ein PSA-Abfall ≥30 % nach 12 Wochen (bei 56 % der Patienten) gegenüber keinem Abfall mit einem besseren medianen OS verbunden (21,7 Monate versus 12,7 Monate; HR: 0,54; p<0,001). Ein PSA-Abfall nach 4 Wochen korrelierte stark mit einem PSA-Abfall auch nach 12 Wochen. So hatten von allen Patienten mit einem PSA-Abfall nach 4 Wochen 87 % auch einen PSA-Abfall nach 12 Wochen. Hingegen zeigten von allen Patienten, die nach 4 Wochen einen PSA-Progress (definiert als Anstieg ≥25 % ausgehend vom Baseline-Wert) aufwiesen, nur 7 % nach 12 Wochen ein PSA-Ansprechen. Tabelle 2 zeigt einen Überblick über die Beziehung der PSA-Veränderungen nach 4 und 12 Wochen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Studie einen deskriptiven Zusammenhang zwischen frühem PSA-Ansprechen nach 4 Wochen und einem PSAAnsprechen nach 12 Wochen wie auch einem längeren OS zeigt. Ebenso profitieren Patienten mit PSA-Anstieg nach 4 Wochen wahrscheinlich weniger von der Therapie.4 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Onko_1806_Weblinks_lo_onko_1806_s49_tab2.jpg" alt="" width="1419" height="506" /> <h2>Therapie mCRPC</h2> Olaparib plus Abirateron Der orale PARP-Hemmer Olaparib (300mg bid) wurde in einer randomisierten Phase-II-Studie zusammen mit Abirateron (plus Prednison) gegenüber Abirateron (plus Prednison) alleine bei 142 Patienten mit mCRPC verglichen. Dabei spielte es keine Rolle, ob die Tumoren eine «homologous recombination repair mutation » (HRRm) aufwiesen oder nicht. Der primäre Endpunkt war das radiologisch beurteilte PFS (rPFS nach RECIST v1.1). Das mediane rPFS war signifikant länger in der Olaparib-Gruppe als in der Kontrollgruppe (medianes rPFS: 13,8 Monate gegenüber 8,2 Monaten; HR: 0,65; 95 % CI: 0,44–0,97). Bemerkenswerterweise war dieser rPFS-Unterschied unabhängig vom HRRm-Status (bei 15 % der Patienten wurde eine HRRm detektiert). Das mediane OS war mit 22,7 Monaten (Olaparib plus Abirateron) im Vergleich zu 20,9 Monaten (Abirateron) nicht signifikant unterschiedlich. Das Kombinationsregime erwies sich jedoch auch als deutlich toxischer: So hatten 54 % (Olaparib plus Abirateron) gegenüber 28 % (Abirateron) der Patienten eine Toxizität von Grad 3–5 (inklusive mehr kardiovaskuläre Ereignisse). Im Kombinationsarm traten zudem 6 % therapieassoziierte Todesfälle auf (gegenüber 1 % in der Abirateron-Gruppe). Die Studie zeigte somit eine Verlängerung des rPFS mit einer Kombination von Olaparib plus Abirateron im Vergleich zu Abirateron alleine unabhängig vom HRRm-Status. Dies jedoch ohne Einfluss auf das OS und unter Inkaufnahme von erheblicher Toxizität.5 Abirateron + Prednison → Enzalutamid versus Enzalutamid → Abirateron + Prednison Abirateron (plus Prednison) und Enzalutamid sind etablierte Erstlinientherapien beim mCRPC. Da es sich in beiden Fällen um endokrine Therapien handelt, bestehen mutmasslich ähnliche Resistenzmechanismen, was im Alltag zu tiefen Ansprechraten beim Wechsel infolge der Progression von einem Präparat auf das Alternativpräparat führt. In einer multizentrischen randomisierten Phase-IICross- over-Studie wurde untersucht, was die optimale Sequenz sein könnte. 202 Patienten wurden randomisiert zu Abirateron (plus Prednison) gefolgt von Enzalutamid bei Progression (Arm A) oder Enzalutamid gefolgt von Abirateron (plus Prednison) bei Progression (Arm B). Die Resultate der Erstlinienbehandlung wurden am ASCO 2017 präsentiert und zeigten eine höhere PSA-Ansprechrate auf die erste Therapie bei Beginn mit Enzalutamid (Arm B, 77 % ) im Vergleich zum Beginn mit Abirateron (Arm A, 55 % ), aber keine Differenz in der Zeit bis zur Progression unter der ersten Therapie. Am diesjährigen ASCO wurden nun die primären Endpunkte PSA50-Response (PSA-Abfall von mindestens 50 % ) unter der Zweitlinientherapie und Zeit von Beginn der Erstlinientherapie bis zum zweiten PSA-Progress (TT2P) präsentiert. Die PSA50-Response im Arm A war für die Zweitlinienbehandlung mit 34 % signifikant höher als im Arm B (4 % ). Ebenso war die mediane Zeit bis zur PSA-Progression unter der Zweitlinientherapie mit 2,7 Monaten (Arm A) gegenüber 1,3 Monaten (Arm B) statistisch länger. Jedoch waren die TT2P (median 13,6 Monate im Arm A versus 11,9 Monate im Arm B) sowie das Gesamtüberleben (nicht erreicht im Arm A versus 24,3 Monate im Arm B) nicht signifikant unterschiedlich. Aufgrund dieser Ergebnisse empfiehlt es sich in der Regel nicht, im Alltag bei Patienten von einer antihormonellen Therapie zur anderen zu wechseln, da der klinische Benefit dieser Strategie nicht sehr beeindruckend erscheint.6 <h2>Negative Studien</h2> Radium-223: Sechsmalige Verabreichung im Abstand von 4 Wochen bleibt Standard In der randomisierten ALSYMPCAStudie führte Radium-223 im Vergleich zu «best supportive care» bei Männern mit mCRPC und symptomatischen Knochenmetastasen zu einem OS-Benefit und zur Verzögerung der Zeit bis zum Auftreten symptomatischer skelettaler Ereignisse.7 Eine randomisierte Phase-II-Studie hat nun drei verschiedene Ra-223-Protokolle miteinander verglichen: 391 Patienten wurden 1:1:1 randomisiert in den Arm «standard dose» (SD) (Ra-223 55kBq/kg alle 4 Wochen für 6 Zyklen), den Arm «high dose» (HD) (Ra-223 88kBq/kg alle 4 Wochen für 6 Zyklen) und einen Arm «extended standard dose» (Ext-SD) (Ra- 223 55kBq/kg alle 4 Wochen für 12 Zyklen). Der primäre Endpunkt war das symptomatische «skeletal event-free survival» zwischen den Armen HD und SD sowie den Armen Ext-SD und SD. Der primäre Endpunkt war nicht signifikant unterschiedlich zwischen den Armen (Arm HD 12,9 Monate versus Arm SD 12,3 Monate; Arm Ext-SD 10,8 Monate versus Arm SD 13,2 Monate). Ebenso zeigte sich kein signifikanter Unterschied im medianen OS (Arm SD 15,8 Monate, Arm HD 16,0 Monate, Arm Ext-SD 14,4 Monate). Therapiebedingte Nebenwirkungen Grad ≥3 traten häufiger im HD-Arm und Ext-SD-Arm auf (SD 34 % , HD 48 % , Ext-SD 53 % ). Die Studie war somit negativ und gibt für die Praxis keine Argumente für eine Änderung der Standardverabreichung (max. 6x 55Bq/kg im Abstand von 4 Wochen).8 <h2>PROSPECT: kein Überlebensvorteil für PROSTVAC</h2> PRO ist ein PSA-gerichtetes Poxvirusbasiertes «cancer vaccine» (PROSTVACV/ F). Eine randomisierte Phase-II-Studie hatte vielversprechende Daten für den Einsatz des Pro-Virus im Vergleich zu Placebo mit einer Verbesserung des medianen OS um 8,5 Monate (medianes OS 16,6 Monate mit Placebo versus 25,1 Monate mit PROSTVAC) gezeigt.9 Deshalb wurde viel Hoffnung in die randomisierte Phase-III-Studie PROSPECT gesetzt, welche 1297 Männer in einen der drei folgenden Arme randomisierte: PRO + Placebo (V), PRO + GM-CSF (VG) sowie Placebo + Placebo (P). Der primäre Endpunkt war das OS, sekundäre Endpunkte waren «alive without event after 6 months» (AWE-6) und «safety». Die Resultate zeigten nun ein nicht signifikant unterschiedliches medianes OS in den 3 Gruppen. Dieses betrug 34,8 Monate, 33,9 Monate und 34,7 Monate für die Arme V, VG und P. Ebenso war kein Unterschied im sekundären Endpunkt AWE-6 zu sehen. Die Behandlung selbst war insgesamt gut verträglich mit nur knapp 6 % Nebenwirkungs-bedingten Therapieabbrüchen. Als Fazit ist zu sagen, dass der in der randomisierten Phase-II-Studie gezeigte OS-Benefit in der Phase-III-Studie nicht bestätigt werden konnte.10 KEYNOTE-199: geringe Aktivität von Pembrolizumab bei mCRPC In der Phase-I-Studie KEYNOTE-028 hat Pembrolizumab eine Antitumoraktivität bei 23 Patienten mit PD-L1-positivem mCRPC gezeigt. In der aktuell präsentierten einarmigen Phase-II-Studie KEYNOTE-199 wurden Patienten mit Docetaxel-refraktärem mCRPC und nach mindestens einer neuen endokrinen Therapie (wie Abirateron oder Enzalutamid) mit Pembrolizumab behandelt. 258 Patienten aus 3 Kohorten (Kohorte 1 [C1] und 2 [C2] mit nach RECIST messbarer Krankheit mit PD-L1-Positivität, respektive mit PD-L1-Negativität und Kohorte 3 [C3] mit nicht messbarer prädominant ossärer Metastasierung) erhielten 200mg Pembrolizumab i.v. alle 3 Wochen. Primärer Endpunkt für die Kohorten C1 und C2 war die Gesamtansprechrate (ORR) nach RECIST v1.1. Die ORR lag für die beiden Kohorten bei 5 % . Die Krankheitskontrollrate (stabile Erkrankung oder besser für mindestens 6 Monate) betrug für alle 3 Kohorten zusammen 11 % . Therapie-bedingte Nebenwirkungen von Grad 3–5 traten bei insgesamt 14 % der Patienten auf. Als Schlussfolgerung lässt sich feststellen, dass Pembrolizumab bei einer unselektierten Patientenpopulation mit mCRPC nur geringe Ansprechraten zeigt und die überwiegende Mehrzahl der Patienten nicht von einer Behandlung profitiert.11 <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Fendler W et al.: Accuracy of 68Ga-PSMA11 PET/CT on recurrent prostate cancer: Preliminary results from a phase 2/3 prospective trial. ASCO 2018; Abstr. #5001 2 Sweeney CJ et al.: Chemohormonal therapy in metastatic hormonesensitive prostate cancer. N Engl J Med 2015; 373(8): 737- 46 3 Bryce AH et al.: Patterns of PSA versus clinically progressive disease in the E3805 CHAARTED trial. ASCO 2018; Abstr. #5046 4 Rescigno P et al.: Early changes in PSA and association with outcomes in mCRPC patients. ASCO 2018; Abstr. #5063 5 Clarke N et al.: Olaparib combined with abiraterone in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): a randomized phase II trial. ASCO 2018; Abstr. #5003 6 Khalaf D et al.: Phase 2 randomized cross-over trial of abiraterone + prednisone (ABI+P) vs enzalutamide (ENZ) for patients (pts) with metastatic castration resistant prostate cancer (mCPRC): results for 2nd-line therapy. ASCO 2018; Abstr. #5015 7 Parker C et al.: Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. NEJM 2013; 369(3): 213-23 8 Sternberg CN et al.: A randomized phase 2 study investigating 3 dosing regimens of radium-223 dichloride (Ra-223) in bone metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). ASCO 2018; Abstr. #5008 9 Kantoff PW et al.: Overall survival analysis of a phase II randomized controlled trial of a poxviral-based PSA-targeted immunotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2010; 28(7): 1099-105 10 Gulley JL et al.: Results of PROSPECT: a randomized phase 3 trial of PROSTVAC- V/F (PRO) in men with asymptomatic or minimally symptomatic metastatic, castration-resistant prostate cancer. ASCO 2018; Abstr. #5006 11 De Bono JS et al.: KEYNOTE-199: Pembrolizumab (pembro) for docetaxel-refractory metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). ASCO 2018; Abstr. #5007 </div>

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