Highlights vom SGO Annual Meeting on Women’s Cancer 2024

Das diesjährige Meeting der Society of Gynecologic Oncology (SGO) bot wieder einen Überblick über aktuelle Fortschritte in der Therapie gynäkologischer Tumoren. Ausgewählte Studienergebnisse werden im folgenden Artikel zusammengefasst.

Endometriumkarzinom:neuer Standard in der Erstlinie

Bis vor Kurzem war beim fortgeschrittenen/rezidivierenden (A/R) Endometriumkarzinom (EC) eine Chemotherapie (CTx) mit Carboplatin/Paclitaxel (CP) der Standard in der Erstlinientherapie, doch waren die Behandlungsergebnisse mit einem medianen Gesamtüberleben (OS) unter drei Jahren schlecht. Eine Reihe von neueren Phase-III-Studien zeigte, dass die Kombination von CP mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor (ICI) das progressionsfreie Überleben (PFS) der Patient:innen signifikant verlängert, vor allem bei dMMR/MSI-H-Tumoren.^1–4

Aus einer dieser Studien (RUBY)¹ wurden von Matthew Powell (St. Louis, USA) beim SGO-Meeting erstmals reife OS-Daten berichtet.⁵ In der dMMR/MSI-H-Population zeigte sich mit der Kombination von CP und dem PD-1-Inhibitor Dostarlimab eine nie zuvor gesehene signifikante Reduktion des Sterberisikos um 68% verglichen mit CP allein. Auch in der gesamten Studienpopulation war die Überlegenheit der Kombination signifikant (31% Reduktion) und ebenso bei pMMR/MSS-Status (21%). Dieser OS-Vorteil ergab sich, obwohl ca. 40% der Patient:innen der Kontrollgruppe im Anschluss eine Immuntherapie erhielten.

Auch ein Update der Studie NRG-GY018² mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab+CP vs. CP bei A/R EC wurde von Ramez Eskander (San Diego, USA) präsentiert.⁶ Bei dieser Studie sind die OS-Daten noch unreif, doch ein Trend zugunsten der Kombination lässt sich unabhängig vom MMR-Status auch hier erkennen. In einer von Jean-François Baurain (Louvain, Belgien) vorgestellten Post-hoc-Analyse der Studie DUO-E³ mit Durvalumab+CP vs. CP ergab sich ein OS-Vorteil nur in der dMMR/MSI-H-Population.⁷

Zusammengenommen unterstreichen diese Studienergebnisse die Positionierung von CP+ICI als neuer Standard beim A/R EC in der Erstlinie, zumindest bei dMMR/MSI-H-Tumoren.

PARPi als weitere Verbesserung in der Erstlinie?

Eine Reihe von Ansätzen versucht, beim A/R EC das Ergebnis der Therapie mit CP+ICI weiter zu verbessern, insbesondere auch für die Patient:innen mit pMMR/MSS-Erkrankung. Eine Hypothese lautet, dass dies durch Zusatz eines Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitors (PARPi) gelingen könnte.

Der zweite Teil der RUBY-Studie, präsentiert von Mansoor Mirza (Kopenhagen, Dänemark), verglich daher die CP-Monotherapie mit CP+ICI (Dostarlimab), gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit ICI+PArPi(Niraparib).⁸ Die Kombinationstherapie reduzierte das Progressionsrisiko in der Gesamtpopulation um 40% und bei pMMR/MSS-Status um 37%, was statistisch signifikant und klinisch relevant ist. Allerdings erlaubt das Design der Studie keine Aussage über den Anteil des PARPi an dieser Verbesserung.

Anders die Studie DUO-E, in der es drei Studienarme gibt:³

• CP-Monotherapie

• CP+ICI (Durvalumab), gefolgt von ICI-Erhaltungstherapie

• CP+ICI, gefolgt von ICI + PARPi (Olaparib)

Die aktualisierten Ergebnisse, vorgestellt von Hye Sook Chon (Tampa, USA), bestätigten den schon erwähnten PFS-Vorteil von CP+ICI gegenüber der CP-Monotherapie.⁹ In der pMMR-Population zeigten sie aber darüber hinaus eine weitere Verlängerung des PFS durch Zusatz des PARPi (Reduktion des Progressionsrisikos vs. CP+ICI um 24%) und eine Verlängerung der medianen Ansprechdauer um 8,1 Monate auf 18,7 Monate; in der dMMR-Population gab es dagegen keinen solchen Zugewinn durch den PARPi.⁹ Weiter erhöhte das Hinzufügen des PARPi den OS-Nutzen gegenüber CP+ICI nur in der pMMR-Population.⁷ Die Autor:innen schlagen daher als Erstlinientherapie CP+Durvalumab bei dMMR-EC und CP+Durvalumab+Olaparib bei pMMR-EC vor.^7,9

CTx in der Erstlinie vermeidbar?

Therapien, die den Patient:innen mit A/R EC eine CTx in der Erstlinie ersparen, wären wünschenswert. Studien mit einer ICI-Monotherapie bei dMMR-EC sind unterwegs (mit Dostarlimab bzw. Pembrolizumab in DOMENICA bzw. KN-C93). Beim SGO-Meeting wurde aber von Christian Marth (Innsbruck, Österreich) bereits das Ergebnis der LEAP-001-Studie präsentiert, die Pembrolizumab+Lenvatinib (Pembro/Len) mit CP in der Erstlinie verglich.¹⁰ Der Hintergrund hierfür ist die Wirksamkeit der CTx-freien Kombination beim A/R EC ab der Zweitlinie, insbesondere bei pMMR (Abb. 1).¹¹

In der Gesamt- und der pMMR-Population wurde mit Pembro/Len keine signifikante Verlängerung des PFS und OS erzielt, der primäre Studienendpunkt somit nicht erreicht. Dagegen ergaben sich bei dMMR-EC signifikante Verlängerungen von PFS (HR: 0,61) und OS (HR: 0,57). Auch in der Subgruppe von Patient:innen mit A/R EC, die zuvor eine adjuvante oder neoadjuvante CTx erhalten hatten, wurde mit Pembro/Len unabhängig vom MMR-Status ein PFS- und OS-Vorteil erzielt (HR: 0,52 bzw. 0,64). Die Lebensqualität der Patient:innen unter Pembro/Len war ähnlich der mit CTx, allerdings bei niedrigerer Belastung durch Neuropathie und Alopezie.

Das Fazit nach dieser Studie lautet jedoch, dass Pembro/Len beim A/R EC vor allem eine Therapieoption ab der Zweitlinie darstellt.

Immuntherapie beim lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinom

Seit 25 Jahren besteht die Standardtherapie für Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom (LACC) aus perkutaner Strahlentherapie (EBRT) mit gleichzeitiger CTx, gefolgt von Brachytherapie. Präklinische und klinische Daten legen aber nahe, dass diese Chemoradiotherapie (CRT) durch eine zusätzliche Immuntherapie verbessert werden könnte.¹²Linda Duska (Charlottesville, USA) präsentierte eine erste Interimsanalyse der Phase-III-Studie KEYNOTE-A18.¹³ Die Studie bei Hochrisiko-Patient:innen mit LACC verglich die Standard-CRT mit Pembro (fünf Zyklen) plus gleichzeitiger CRT, gefolgt von 15 Zyklen Pembro als Erhaltungstherapie.¹³ Die Pembro/CRT-Kombination erzielte eine signifikante Verlängerung des PFS gegenüber der CRT allein (HR: 0,70; p=0,002; 2-Jahres-PFS-Rate: 68 vs. 57%). Auch die noch frühen OS-Daten unterstützen den Nutzen durch die Kombination. Das Sicherheitsprofil der Kombination war wie erwartet und handhabbar; die «patient-reported outcomes» unterschieden sich nicht zwischen den Behandlungsarmen.¹⁴

Auf Grundlage dieser Studiendaten erhielt Pembro+CRT Anfang 2024 eine FDA-Zulassung bei FIGO 2014 Stage III–IVA LACC. In der Diskussion beim SGO-Meeting wurde darauf hingewiesen, dass es unklar ist, warum eine ganz ähnliche Studie mit dem PD-L1-Inhibitor Durvalumab negativ war.¹⁵ Auch wäre zu klären, ob die gleichzeitige Gabe von Pembro und der CRT das Optimum darstellt und welche Dauer die Pembro-Therapie haben sollte.

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate beigynäkologischen Tumoren

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) gehören wohl zu den interessantesten neuen Wirkstoffklassen, die derzeit bei soliden Tumoren in der Entwicklung sind.¹⁶ ADC stellen einen Weg dar, die Spezifität eines monoklonalen Antikörpers für Rezeptoren auf der Oberfläche von Tumorzellen mit der Zytotoxizität kleiner Moleküle zu verbinden. Beim SGO-Meeting wurde eine Reihe von Studien mit ADC bei gynäkologischen Tumoren vorgestellt.

Trastuzumab Deruxtecan

Bei Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) ist der Anti-HER2-Antikörper Trastuzumab mit dem Topoisomerase-Inhibitor Deruxtecan verknüpft. In der Basket-Studie DESTINY-PanTumor02 zeigte T-DXd Antitumor-Wirksamkeit bei HER2-exprimierenden Tumoren, insbesondere auch bei stark vorbehandelten Patient:innen mit EC, Zervixkarzinom (CC) und Ovarialkarzinom (OC) ab der Zweitlinie.¹⁷ Jetzt wurden von Vicky Makker (New York, USA) neue Subgruppenanalysen vorgestellt.¹⁸

Ein klinisch relevantes Gesamtansprechen (ORR) bei EC, CC und OC (85, 75 und 64%) wurde bei Expression von HER2 mit IHC3+ und IHC2+ erzielt, mit stärkstem ORR bei IHC3+. Das Ansprechen war unabhängig von den Vortherapien und vom Vorliegen krankheitsrelevanter Biomarker. T-DXd, das beim Brustkrebs bereits zugelassen ist, bleibt somit Hoffnungsträger auch bei gynäkologischen Tumoren.

Raludotatug Deruxtecan

Raludotatug Deruxtecan (R-DXd) ist gegen Cadherin-6 gerichtet, das auf bis zu 85% aller OC-Tumoren exprimiert wird. Kathleen Moore (Oklahoma City, USA) berichtete, dass mit R-DXd in einer Phase-I-Studie ein ORR von 49% mit medianer Ansprechdauer von elf Monaten bei stark vorbehandelten OC-Patient:innen erreicht wurde.¹⁹ Das Ansprechen korrelierte dabei nicht mit der Expression des Targets. Eine Phase-II/III-Studie wurde initiiert.

Tisotumab Vedotin

Tisotumab Vedotin (TV) ist ein ADC mit Tissue Factor als Zielantigen, das beim rezidivierenden/metastasierten (r/m) CC bereits eine FDA-Zulassung besitzt. Brian Slomovitz (Miami Beach, USA) präsentierte die Ergebnisse der offenen Phase-III-Studie innovaTV 301, die TV in der zweiten oder dritten Therapielinie mit einer CTx verglich.²⁰ Es zeigte sich mit TV eine 30%ige Reduktion des Sterberisikos der Patient:innen mit r/m CC mit einer 12-Monats-OS-Rate von 49% vs. 35% mit CTx. Auch bei diesem ADC war das Ansprechen von der Expression des Targets unabhängig.

Das Sicherheitsprofil der Therapie erschien handhabbar. Mit diesen Ergebnissen könnte Tisotumab Vedotin ein neuer Therapiestandard beim r/m CC nach Versagen der platinbasierten CTx werden.

Sacituzumab Govitecan

Sacituzumab Govitecan (SG) ist ein gegen Trop-2 gerichtetes ADC mit SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, als Payload. SG ist auch in Europa beim metastasierten tripelnegativen Brustkrebs ab der zweiten Linie zugelassen.

Jusheng An (Beijing, China) berichtete Zwischenergebnisse der Phase-II-Studie EVER-132-003 von SG bei chinesischen Patient:innen mit r/m CC, zumeist in der zweiten oder dritten Linie.²¹ Die SG-Monotherapie zeigte vielversprechende Antitumoraktivität (ORR: 50%, mediane Ansprechdauer: 9,2 Monate). Die Rate von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen war niedrig.

Quelle:

Literatur: