Hauttumoren: längeres Überleben bei verschiedenen Entitäten

Die Therapie von Hauttumoren befindet sich in einem dynamischen Wandel. Neue immunonkologische Konzepte, zielgerichtete Wirkstoffe und personalisierte Behandlungsstrategien verändern unsere Therapiealgorithmen und führen zu einer verbesserten Prognose bei Patient:innen mit fortgeschrittenem malignem Melanom und anderen Hochrisiko-Hauttumoren. Das vergangene Jahr brachte erneut entscheidende Impulse für die klinische Praxis. Im Folgenden werden die wichtigsten Studien und Entwicklungen vorgestellt, die das Potenzial haben, die klinische Praxis nachhaltig zu beeinflussen.

Die Dermatoonkologie hat in den letzten Jahren eine bemerkenswerte therapeutische Evolution erlebt. Während chirurgische Verfahren weiterhin die Basis der Behandlung früher Stadien darstellen, erweitert sich das therapeutische Spektrum bei lokal fortgeschrittenen und metastasierten Hauttumoren zunehmend. Im Folgenden stellen wir die neuesten Entwicklungen in der systemischen Therapie von Hauttumoren vor.

Melanom

Neoadjuvante Immuntherapie beim resektablen Melanom

Der therapeutische Behandlungsansatz bei resektablem Melanom im Stadium III hat sich in den vergangenen Jahren grundlegend verändert. Während die adjuvante Therapie lange Zeit als einziger Systemtherapiestandard galt, rückt nun die neoadjuvante Strategie zunehmend in den Fokus. Auf dem ESMO-Kongress 2025 wurden aktualisierte Daten der beiden wegweisenden Studien NADINA und SWOG S1801 vorgestellt (Abb.1). Die randomisierte Phase-II-Studie SWOG S1801 adressiert eine simple, jedoch bedeutende klinische Fragestellung:¹ Führt die Applikation von drei Infusionen Pembrolizumab vor der Resektion mit anschliessender adjuvanter Therapie zu einer Verlängerung des Überlebens verglichen mit einer rein adjuvanten Therapie?

Abb. 1: Studiendesign der Studien SWOG-S1801 und NADINA

Es zeigte sich ein signifikanter Vorteil des perioperativen gegenüber dem rein adjuvanten Regime mit einer medianen 3-Jahres-EFS-Rate (EFS: ereignisfreies Überleben) von 68% vs. 55%.²

Das EFS wurde definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Auftreten einer Progression zu einem inoperablen Stadium präoperativ, einem Rezidiv postoperativ oder dem Tod aufgrund des Melanoms oder der Behandlung. Die Definition des primären Endpunkts des EFS wurde zugunsten eines vereinfachten Vergleichs durch die Investigatoren zum ESMO-Kongress 2025 an die zweite massgebende neoadjuvante Studie NADINA angeglichen.

In der prospektiv-randomisierten Phase-III-Studie NADINA wurden 423 Melanompatient:innen im Stadium III mit resektablem, klinisch nachweisbarem Lymphknotenbefall eingeschlossen.³ Im neoadjuvanten Arm erhielten die Patient:innen zwei Zyklen Ipilimumab und Nivolumab, gefolgt von der chirurgischen Resektion. Das postoperative Vorgehen erfolgte gemäss dem pathologischen Ansprechen.

Bei komplettem oder nahezu komplettem pathologischem Ansprechen (zusammengefasst als «major pathological response» [MPR]; ≤10% vitales Tumorgewebe)wurde auf eine adjuvante Systemtherapie verzichtet.⁴ Patient:innen mit partiellem pathologischem Ansprechen (pPR; >10–50%) oder fehlendem Ansprechen (pNR; >50%) erhielten eine adjuvante Therapie über bis zu zwölf Monate mit Nivolumab. Bei Vorliegen einer BRAF^V600E-Mutation war ein Wechsel auf die zielgerichtete Kombination aus Dabrafenib und Trametinib möglich. Der Kontrollarm bestand aus primärer Resektion mit anschliessender adjuvanter Therapie mit Nivolumab entsprechend dem bisherigen Therapiestandard.

Die 2-Jahres-EFS-Rate betrug 77% im neoadjuvanten Arm gegenüber 56% im Kontrollarm.⁵ Das rezidivfreie Überleben (RFS) korrelierte signifikant mit dem pathologischen Ansprechen. Das 2-Jahres-RFS für Patient:innen mit komplettem pathologischem Ansprechen (pCR; 0% vitales Tumorgewebe) betrug 95,1% gegenüber 81,2% bei pPR und 48,4% bei pNR. Für Patient:innen mit nahezu kompletter pathologischer Remission («near pCR»; >0–10%) zeigte sich in den aktualisierten Daten des ESMO-Kongresses 2025 eine 2-Jahres-RFS-Rate von lediglich 69,4%, entsprechend einem deutlich höheren Rezidivrisiko im Vergleich zu pPR.

Aufgrund der geringen Patient:innenzahl in dieser Subgruppe ist die Aussagekraft limitiert. Potenzielle klinische Konsequenzen bedürfen weiterer Validierung, wie beispielsweise die Verabreichung einer adjuvanten Therapie bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren (z.B. detektierbarer ctDNA).

Begleitende translationale Analysen deuten darauf hin, dass intratumorale Biomarker prädiktiv für das ereignisfreie Überleben sein könnten. Hoher «tumor mutational burden» (TMB), hohe Interferon-γ-Signatur sowie hohe PD-L1-Expression zur Baseline waren signifikant korreliert mit einem verlängerten EFS.^5–7

Aufgrund der signifikanten Überlegenheit der neoadjuvanten Therapie bei resektablem Stadium-III-Melanom wurden die Therapieregimes in die aktuellen Schweizer Leitlinien⁸ sowie in die ESMO-Leitlinie⁹ aufgenommen und gelten bei Patient:innen mit Makrometastasen inzwischen als Standard of Care. Offen bleibt, ob alle Patient:innen im Stadium III mit Makrometastasierung eine intensivierte neoadjuvante Kombinationstherapie benötigen.

Die Identifikation und prospektive Validierung prädiktiver Biomarker ist daher entscheidend, um Patient:innen gezielt zu behandeln und Immuntherapie-bedingte Nebenwirkungen zu reduzieren.¹⁰

TIL-Therapie beim metastasierten Melanom

Patient:innen mit fortgeschrittenem Melanom, die unter Immuncheckpoint-Inhibitoren oder BRAF-/MEK-Inhibitoren progredient sind, haben eine ungünstige Prognose sowie limitierte therapeutische Optionen.

Mit Lifileucel (Amtagvi®), einer kommerziellen adoptiven Zelltherapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL), wurde in den USA auf Grundlage der pivotalen Studie C-144–01 eine neue Behandlungsstrategie für Patient:innen mit metastasiertem Melanom zugelassen.¹¹

Bei der TIL-Therapie werden aus reseziertem Tumorgewebe in einem standardisierten, zentralen Herstellungsprozess zunächst tumorinfiltrierende T-Zellen isoliert und anschliessend expandiert. Vor der Reinfusion erhalten Patient:innen eine lymphodepletierende Konditionierungstherapie. Anschliessend werden die expandierten TIL reinfundiert, gefolgt von unterstützenden Interleukin-2-Infusionen (Abb.2).

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Abb. 2: Schematische Darstellung der TIL-Therapie (modifiziert nach National Cancer Institute)

Die multizentrische Phase-II-Studie C-144-01 untersuchte die Wirksamkeit von Lifileucel in einer intensiv vorbehandelten Patient:innenkohorte mit nichtresezierbarem bzw. metastasiertem Melanom.

Einschlusskriterium war mindestens eine vorangegangene systemische Therapie; im Median hatten die Studienteilnehmenden drei systemische Vortherapien erhalten. Medina et al. zeigten im 5-Jahres-Update der Studie eine objektive Ansprechrate von 31,4% (komplette Remissionen: 5,9%; partielle Remissionen: 25,5%). Das mediane Gesamtüberleben (OS) lag bei 13,9 Monaten, bei einer geschätzten 5-Jahres-OS-Rate von 20%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 36,5 Monate, was auf eine anhaltende klinische Wirksamkeit bei einem Teil der behandelten Patient:innen hinweist.

Das Sicherheitsprofil entsprach dem erwarteten Toxizitätsspektrum der nichtmyeloablativen Lymphodepletion sowie der begleitenden Interleukin-2-Therapie. Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse waren überwiegend transient; die Mehrzahl der Grad-3/4-Zytopenien bildeten sich innerhalb von 30 Tagen auf Grad ≤2 zurück.

Die 5-Jahres-Analyse zeigte folglich eine anhaltende Wirksamkeit der Lifileuceltherapie in einer PD-1-refraktären Patient:innenkohorte ohne Hinweise auf langfristige Toxizitätssignale. Die Behandlung erfordert spezialisierte Zentren und wird in der Schweiz aktuell durch die Kolleg:innen um Prof. Heinz Läubli und Prof. Jakob Passweg im Universitätsspital Basel durchgeführt (nicht kommerzielles Produkt). Eine Zulassung für Lifileucel durch die schweizerischen Behörden wurde beantragt und ist aktuell ausstehend.

Kutanes Plattenepithelkarzinom

Adjuvante Therapie

Das kutane Plattenepithelkarzinom (cSCC) stellt nach dem Basalzellkarzinom die zweithäufigste Form von Hautkrebs dar, mit einer weltweiten Inzidenz von ca. 2,4 Millionen Fälle pro Jahr. Die chirurgische Resektion mit kurativer Zielsetzung gilt weiterhin als Standardtherapie und führt bei etwa 95% der Patient:innen zur Heilung.

Rezidive treten meist früh auf: Beim cSCC im Kopf-Hals-Bereich entsteht die überwiegende Zahl parotidealer Metastasen innerhalb der ersten zwei Jahre nach Diagnosestellung. Insgesamt entwickeln sich beim cSCC 69% aller Rückfälle innerhalb des ersten Jahres nach initialer Behandlung, was die Bedeutung einer engmaschigen Nachsorge in diesem Zeitraum unterstreicht.

Neue Impulse für die adjuvante Therapie liefert die Phase-III-Studie C-POST,in der eine adjuvante Behandlung mit Cemiplimab bei Hochrisiko-cSCC untersucht wurde.¹² Die Studie schloss Patient:innen mit klar definierten Hochrisikokriterien ein, darunter nodale Erkrankung, In-Transit-Metastasen, perineurale Invasion, T4-Läsionen mit Infiltration von Kortikalis oder Schädelbasis sowie rezidivierende cSCC.

Gemäss doppelt verblindetem Studiendesign erfolgten die Resektion des Tumors sowie eine adjuvante Radiotherapie, gefolgt von Cemiplimab oder Placebo für 48 Wochen. Primärer Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS).

Die Ergebnisse zeigen einen deutlichen Vorteil zugunsten der adjuvanten Immuntherapie: Unter Cemiplimab zeigte sich eine 3-Jahres-DFS-Rate von 83,1% gegenüber 66,4% in der Kontrollgruppe (HR: 0,319) bei einem vertretbaren Toxizitätsprofil.

Damit etablieren die Daten erstmals eine wirksame adjuvante Systemtherapieoption für Patient:innen mit hohem Rückfallrisiko. Es erfolgte bereits eine Aufnahme in die NCCN-Guideline;¹³ zudem unterstreicht die im Oktober 2025 erfolgte Zulassung durch die FDA die klinische Relevanz der Ergebnisse.

Die adjuvante Therapie mit Cemiplimab nach Operation und Radiatio sollte bei Hochrisiko-cSCC in die klinische Routine integriert werden und die Versorgung der Patient:innen sollte idealerweise in erfahrenen und spezialisierten Zentren erfolgen.

Zusammenfassung

Die Neuerungen des vergangenen Jahres verdeutlichen, dass sich die Behandlung des Hautkrebses zunehmend in Richtung individualisierter, Biomarker-gestützter sowie immunologisch fundierter Therapiekonzepte entwickelt – mit realer Perspektive auf eine langfristige Krankheitskontrolle selbst in fortgeschrittenen Stadien.

Neben der Optimierung dieser hochspezialisierten Medizin sollte ein Fokus der kommenden Jahre auf der Verbesserung oder Erhaltung der Lebensqualität unserer Patient:innen sowie der Reduktion von Nebenwirkungen liegen. Die konsequente Einbindung molekularer Diagnostik und der Einschluss von Patient:innen in klinische Studien sind entscheidend, um die Prognose unserer Patient:innen weiter zu verbessern.