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Gynäkologische Malignome – Neuigkeiten vom ASCO 2018

Onkologie | Gynäkologie & Geburtshilfe
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<p class="article-intro">Am diesjährigen ASCO-Kongress wurden wieder mehr als 100 Abstracts aus dem Bereich der gynäkologischen Onkologie präsentiert. Allerdings gab es kaum «practice changing» Studien. Schwerpunkt der Abstracts waren Arbeiten aus dem Bereich der Systemtherapie des Ovarialkarzinoms. Der Artikel fasst wichtige Arbeiten auf dem Gebiet der gynäkologischen Tumoren zusammen.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Neues auf dem Gebiet des Ovarialkarzinoms</h2> <p><strong>Sekund&auml;res Debulking und Bevacizumab-Maintenance</strong><br />Am diesj&auml;hrigen ASCO wurde eine weitere Studie (GOG-0213) pr&auml;sentiert, die sich mit der Frage eines sekund&auml;ren Debulking beim platinsensiblen rezidivierenden Ovarialkarzinom besch&auml;ftigte.<sup>1</sup> Im Gegensatz zur DESKTOP-III-AGO-Studie wurde auch der Einsatz des VEGF-Antik&ouml;rpers Bevacizumab in dieser Situation untersucht. Es wurden 485 Patientinnen randomisiert, die ein platinsensibles Rezidiv erlitten. Im Studienarm wurde das sekund&auml;re Debulking mit anschliessender platinbasierter Chemotherapie durchgef&uuml;hrt. Verglichen wurde dieses Behandlungsschema mit einer alleinigen platinbasierten Chemotherapie. Eine adjuvante Therapie mit Bevacizumab wurde bei 84 % der Patientinnen appliziert. Der prim&auml;re Endpunkt war das Gesamt&uuml;berleben. Im Studienarm konnte bei 63 % der Patientinnen eine R0-Resektion erreicht werden. Das mediane Gesamt&uuml;berleben lag im Studienarm bei 53,6 Monaten und im Kontrollarm bei 65,7 Monaten (HR: 1,28; 95 % CI: 0,92&ndash;1,79). Der Effekt auf das &Uuml;berleben war jedoch signifikant f&uuml;r die Patientinnen, die Bevacizumab erhielten (p=0,022). Ein Kritikpunkt der Studie, im Vergleich zur bereits 2017 pr&auml;sentierten DESKTOP-Studie, war die niedrigere R0- Resektionsrate.</p> <p>Eine weitere Rezidiv-Studie der europ&auml;ischen Studiengruppe MITO/MANGO untersuchte den Nutzen einer erneuten Bevacizumab-Gabe beim platinsensiblen rezidivierten Ovarialkarzinom.<sup>2</sup> Prim&auml;rer Studienendpunkt war das progressionsfreie &Uuml;berleben (PFS). Rund 400 Patientinnen wurden in die Studie eingeschlossen. Im Standardarm erhielten die Patientinnen eine platinbasierte Chemotherapie (Carboplatin/Paclitaxel, Carboplatin/ Gemcitabin oder Carboplatin/liposomales Doxorubicin). Im Studienarm erhielten die Patientinnen die gleichen Kombinationen und zus&auml;tzlich Bevacizumab, einschliesslich einer Bevacizumab-Maintenance bis zur Progression. Der prim&auml;re Endpunkt der Studie wurde erreicht. Das mediane PFS lag im Studienarm bei 11,8 Monaten und im Standardarm bei 8,8 Monaten (HR: 0,51; 95 % CI: 0,41&ndash;0,65; p&lt;0,001) (Abb. 1). Das mediane Gesamt&uuml;berleben war in beiden Armen gleich (26,7 vs. 27,1 Monate). Es ergaben sich keine unerwarteten oder neuen Toxizit&auml;ten.</p> <p><strong>Maintenance-Therapie und finanzielle Aspekte</strong><br />Auf dem Gebiet der gyn&auml;kologischen Onkologie setzten sich verschiedene Maintenance- Strategien durch. Bevacizumab ist die Standardtherapie in der 1st Line in der Hochrisikosituation und beim platinsensiblen und platinrefrakt&auml;ren rezidivierten Ovarialkarzinom. PARP-Inhibitoren sind in der EU f&uuml;r das platinsensible Rezidiv zugelassen und wurden in vielen anderen Situationen mittlerweile ausgiebig getestet. Ein Problem der derzeitigen Maintenance-Standards sind die hohen Medikamentenkosten. Eine Studie von Wolford et al. untersuchte die Kosten und Effektivit&auml;tsdaten verschiedener Maintenance- Strategien.<sup>3</sup> Dabei wurden verschiedene Registrierungsstudien untersucht: (a) Paclitaxel: GOG 212; (b) Bevacizumab: GOG 0218, ICON7, OCEANS, GOG 0213; (c) Niraparib: NOVA, Olaparib: SOLO-2, Rucaparib: ARIEL-3 und (d) Pembrolizumab. Die Kosten pro PFS-Monat- Gewinn wurden in der Studie verglichen. Paclitaxel war mit 870 USD/PFS-Monat am g&uuml;nstigsten. Das Abstract bringt die alte Frage auf, ob Medikamentenpreise nicht auch nach der Erfolgsrate verg&uuml;tet werden m&uuml;ssen. Letztendlich muss auch die Lebensqualit&auml;t f&uuml;r die Patientinnen unter Maintenance g&uuml;nstig sein. Dies ist mit einer l&auml;nger dauernden Chemotherapie jedoch nur schwer vorstellbar.</p> <p><strong>PARP-Inhibitoren f&uuml;r deutlich vorbehandelte Patientinnen</strong><br />Die QUADRA-Studie untersuchte die Effektivit&auml;t des PARP-Inhibitors Niraparib.<sup>4</sup> Die einarmige Phase-II-Studie schloss Patientinnen mit einem ser&ouml;sen Grad-2/3- Karzinom ein, die mindestens schon drei Vorbehandlungen hatten. Prim&auml;rer Endpunkt der Studie war die Ansprechrate. Die Patientinnen und Tumoren wurden auf <em>BRCA</em>-Mutationen und auf HRD (&laquo;homologous recombination deficiency&raquo;, MyChoice HRD Test) untersucht. Insgesamt wurden 462 Patientinnen in die Studie eingeschlossen (n=152 platinresistent, n=118 platinsensibel und n=31 unbekannter Status). Die Ansprechrate der HRD+-Patientinnen lag bei 27,5 % (Krankheitskontrollrate [DCR]: 68,8 % ). Die Dauer des Ansprechens lag bei 9,2 Monaten. Bei den Patientinnen mit HRD+/<em>BRCA</em>mut-Tumor lag die Ansprechrate bei 38,9 % und bei den Patientinnen mit HRD+/<em>BRCA</em>wt lag die Ansprechrate immerhin noch bei 21,2 % . Die wichtigsten Toxizit&auml;ten waren Thrombozytopenie, An&auml;mie und Neutropenie. Durch Dosisreduktionen waren diese gut behandelbar. Die Studie zeigte auf, dass der PARP-Inhibitor Niraparib auch bei deutlich vorbehandelten Patientinnen eine gute Ansprechrate erzielte. Die HRD erscheint als guter pr&auml;diktiver Marker. Abbildung 2 fasst das Trial-Design zusammen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Onko_1805_Weblinks_lo_onko_1805_s81_abb1+2.jpg" alt="" width="1458" height="1745" /></p> <h2>Neues auf dem Gebiet des Zervixkarzinoms</h2> <p><strong>Zervixkarzinom: neuere Therapien/Immuntherapien</strong><br />Zum Zervixkarzinom gab es mehrere Arbeiten, die neue Daten oder Updates auf dem Gebiet der Immuntherapie vorstellten. In zwei Arbeiten wurde die Rolle des Checkpoint-Inhibitors Pembrolizumab untersucht. Die KEYNOTE- 158-Studie war eine Basketstudie mit 11 verschiedenen Tumorentit&auml;ten, eine Kohorte beinhaltete das Zervixkarzinom.<sup>5</sup> Die Einschlusskriterien umfassten mindestens eine Linie Standardtherapie und einen ECOG Performance Status von 0&ndash;1. Pembrolizumab wurde alle 3 Wochen zu 200mg f&uuml;r 2 Jahre oder bis zur Progression oder zur Toxizit&auml;t appliziert. Die PD- 1-Positivit&auml;t wurde retrospektiv mittels Immunhistochemie evaluiert und definiert als &ge;1 % . Der prim&auml;re Endpunkt waren das Gesamtansprechen mit 13,3 % (95 % CI: 7,3&ndash;21,6) und die Krankheitskontrollrate mit 30,6 % . In der PD-1-positiven Kohorte (n=81) lag die Ansprechrate bei 16,0 % (95 % CI: 8,8&ndash;25,9). Von den 13 Patientinnen mit einem Ansprechen hatten 9 eine Ansprechzeit &uuml;ber 9 Monate. Die h&auml;ufigsten Nebenwirkungen umfassten Hypothyreose, Inappetenz, Fatigue und Diarrh&ouml;. Die Daten dieses Updates sind weiterhin vielversprechend, vor allem f&uuml;r Patientinnen mit l&auml;ngeren Remissionen.<br /> Eine zweite Arbeit (NRG-GY002 Trial) untersuchte den monoklonalen PD-1-Antik&ouml;rper Nivolumab beim metastasierten Zervixkarzinom.<sup>6</sup> Der NRG-GY002 Trial war eine Phase-II-Studie, welche Nivolumab im persistierenden oder rezidivierenden Setting nach Versagen einer prim&auml;ren Therapie untersuchte. Wichtiges Einschlusskriterium war ein guter ECOG Performance Status von 0&ndash;1. In der Studie wurde Nivolumab (3mg/kg) alle 2 Wochen f&uuml;r 92 Wochen oder bis zur Progression der Erkrankung verabreicht. Der prim&auml;re Endpunkt war die Ansprechrate. Insgesamt wurden 26 Patientinnen in die Studie eingeschlossen. Bei einer Patientin konnte eine partielle Remission (PR) &uuml;ber 3,6 Monate verzeichnet werden. 9 Patientinnen (36 % ; 90 % CI: 20,2&ndash;54,4) wiesen eine stabile Erkrankung (SD) mit einer medianen Dauer von 5,7 Monaten auf. Die gesch&auml;tzte 6-Monats-PFS-Rate bzw. -OS-Rate war 16 % respektive 78,4 % . Das Sicherheitsprofil von Nivolumab erbrachte keine signifikanten Neuerungen und war akzeptabel. Insgesamt ist das Tumoransprechen als niedrig zu bewerten. Biomarker-Analysen (TIL, PD- 1, &laquo;mutational load&raquo;) bleiben abzuwarten. Beim Zervixkarzinom zeigte die Monotherapie mit den Immuncheckpoint- Inhibitoren Pembrolizumab und Nivolumab nur bescheidene Ansprechraten. Kombinationsstrategien werden in Zukunft wahrscheinlich bessere Ergebnisse liefern. Denkbare Kombinationspartner sind dabei die Chemotherapie, Antiangiogenese- Inhibitoren oder Tyrosinkinase- Inhibitoren (TKI).</p> <p>Eine weitere Arbeit untersuchte den Stellenwert der adjuvanten HPV-Vakzine MEDI0457 (INO-3112), welche gezielt auf HPV-16/18 (Onkogen E6/7) wirken soll. Die HPV-Vakzine wurde durch Elektroporation an Tag 0, 4, 8 und 12 appliziert.<sup>7</sup> Die prim&auml;ren Endpunkte der Studie waren Safety und Tolerabilit&auml;t. Die sekund&auml;ren Endpunkte umfassten das Ansprechen und die Immunresponse gegen das HPV-Antigen. In die Studie wurden 10 Patientinnen eingeschlossen (FIGO-Stadium IB bis IV). Nach einem Follow-up von 60 Wochen leben noch alle Patientinnen in Kohorte 1 (adjuvante Kohorte) ohne Hinweise auf einen Tumorr&uuml;ckfall, w&auml;hrend in Kohorte 2 (fortgeschrittene Karzinome) eine Patientin verstarb, eine Patientin eine persistierende Erkrankung hatte und eine Patientin keinen Krankheitsnachweis im PET-CT hatte. Bei bis zu 60 % der Patientinnen konnte eine Antik&ouml;rper- Response nachgewiesen werden. Die Arbeit ist als hypothesengenerierend zu werten, das grundlegende Prinzip der Elektroporation zur DNA-Vakzinierung gegen HPV 16/17 scheint zu funktionieren. Weitere Untersuchungen sind jedoch sicher erforderlich.</p> <p><strong>Zervixkarzinom: konventionelle Ans&auml;tze</strong><br />Zum fortgeschrittenen, nicht resezierbaren Zervixkarzinom wurden am Kongress noch zwei Arbeiten zur konventionellen Chemotherapie pr&auml;sentiert, eine davon war eine US-amerikanische Phase- II-Studie mit dem Medikament Eribulin, welches beim metastasierten Mammakarzinom zugelassen ist.<sup>8</sup> In diese Studie konnten Patientinnen mit einem ersten Rezidiv (maximal eine Linie Therapie) eingeschlossen werden. Das Medikament wurde wie beim Mammakarzinom appliziert: 1,4mg/m<sup>2</sup> i.v. an Tag 1 und 8, alle 21 Tage. Der prim&auml;re Endpunkt der Studie war das 6-Monats-PFS, sekund&auml;re Endpunkte waren das beste Gesamtansprechen, die Toxizit&auml;t und das Gesamt&uuml;berleben. Von den 32 eingeschlossenen Patientinnen erreichten 18,8 % den prim&auml;ren Endpunkt. Das mediane PFS lag bei 2,6 Monaten (95 % CI: 1,2&ndash;4,2). Das mediane OS betrug 6,6 Monate (95 % CI: 4,4&ndash;12,7). Die Medikation zeigte eine klinische Aktivit&auml;t und die Behandlung war bez&uuml;glich der Toxizit&auml;t m&ouml;glich.</p> <p>Die zweite Studie war eine retrospektive Analyse aus dem National Cancer Institute Mailand (IRCCS), Italien, welche den Stellenwert des Medikamentes Capecitabin beim platinvorbehandelten Zervixkarzinom untersuchte.<sup>9</sup> Insgesamt konnten 29 Patientinnen in die Analyse eingeschlossen werden, welche im Median bereits zwei vorangegangene Linien erhalten hatten (Range: 1&ndash;5). Nach drei Zyklen Therapie lag die klinische Benefit- Rate bei 62 % mit einem partiellen Ansprechen von 41,3 % und einer stabilen Erkrankung bei 20,7 % der Patientinnen. Die h&auml;ufigsten Nebenwirkungen waren Fatigue, Hand-Fuss-Syndrom und Durchf&auml;lle. Die Rate des klinischen Benefits erscheint hoch und muss in prospektiven klinischen Studien untersucht werden.</p> <h2>Neues auf dem Gebiet des Endometriumkarzinoms</h2> <p><strong>Next Generation Sequencing (NGS) als Prognosetool beim Endometriumkarzinom</strong><br />Patientinnen mit der Diagnose eines Endometriumkarzinoms k&ouml;nnen in der Regel geheilt werden, kommt es jedoch zu einem Rezidiv, ist die Prognose deutlich schlechter. Risikofaktoren f&uuml;r eine erh&ouml;hte Rezidivrate sind u.a. das Stadium und die Biologie des Tumors (Typ-II-Karzinome). Eine Arbeit untersuchte den Stellenwert eines 12-Multigen-NGS-Panels bez&uuml;glich der Prognose in einer unabh&auml;ngigen Endometriumkarzinomkohorte.<sup>10</sup> In die Studie wurden 96 Patientinnen mit FIGO-Stadium I&ndash;III eingeschlossen. Folgende Gene wurden analysiert: <em>POLE</em>,<em> PTEN</em>,<em> TP53</em>,&nbsp;<em>ARID1A</em>,<em> ARID5B</em>,<em> FBXW7</em>,<em> PPP2R1A</em>,<em> CTCF</em>,<em> CTNNB1</em>,<em> RPL22</em>,<em> PIK3CA</em>y,<em> PIK3R1</em> und <em>MSI</em>. Die Verteilung der Stadien war: FIGO I: n=77, FIGO II: n=2 und FIGO III: n=17. In Analogie zu den bekannten TCGA- Subtypen war das Ergebnis wie folgt: POLE: 17/96 (17,7 % ), MSI-H: 15/96 (15,6 % ), CN &laquo;high&raquo; (CNH): 22/96 (22,9 % ) und CN &laquo;low&raquo; (CNL): 42/96 (43,7 % ). Das beste PFS/OS zeigte sich f&uuml;r die POLE-Subtypen, das schlechteste f&uuml;r die CNH-Subtypen (PFS: p=0,038; OS: p=0,029). In Zukunft kann so ein prognostisches Modell helfen, die Therapieentscheidung optimal zu steuern, z.B. in Bezug auf die Gabe einer Chemotherapie oder eines Immuncheckpoint-Inhibitors. Weitere prospektive Untersuchungen sind dazu aber notwendig.</p> <p><strong><em>ESR1</em>-Mutationen beim endometrioiden Endometriumkarzinom</strong><br />Eine weitere Arbeit untersuchte den Stellenwert von Resistenzmutationen im Estrogenrezeptor-Gen <em>ESR1</em>.<sup>11</sup> Beim Mammakarzinom sind solche Mutationen schon l&auml;nger bekannt und SERD wie Fulvestrant k&ouml;nnen bei diesen Mutationen noch eine Wirksamkeit erbringen. Bei den Genitalkarzinomen war dies bisher wenig bekannt. In 285 von 9645 (3 % ) analysierten Proben aus verschiedenen gyn&auml;kologischen Tumortypen fanden sich genetische Alterationen. Dabei fanden sich in 86 F&auml;llen (0,9 % ) Mutationen im <em>ESR1</em>-Gen. Im Endometriumkarzinom waren <em>ESR1</em>-Mutationen signifikant h&auml;ufiger zu finden (2 vs. &lt;1 % ; p&lt;0,001), insbesondere beim endometrioiden Subtyp. Die Arbeit zeigte, dass <em>ESR1</em>-Mutationen bei den gyn&auml;kologischen Malignomen selten sind und dann vor allem beim endometrioiden Endometriumkarzinom &uuml;berproportional h&auml;ufig vorkommen. M&ouml;glicherweise kann in Zukunft durch Kenntnis des Mutationsstatus die weitere Therapie verbessert werden.</p> <p><strong>Neuere Medikamentenkombination aus TKI und Checkpoint-Inhibitor mit hohem Benefit</strong><br />Bei rund 30 % der Endometriumkarzinome liegt eine erh&ouml;hte Mikrosatelliten- Instabilit&auml;t (&laquo;MSI-high&raquo;) vor, welche durch einen Defekt im DNA-Mismatch- Reparaturmechanismus gekennzeichnet ist. Bei der sogenannten &laquo;MSI-high&raquo;-Form entsteht eine hohe Instabilit&auml;t mit vielen Mutationen. Tumoren mit einer &laquo;MSIhigh &raquo; sind ausgepr&auml;gt sensibel f&uuml;r eine Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren. Eine Arbeit am Kongress untersuchte die Medikamentenkombination aus Lenvatinib, einem Multikinase-Inhibitor gegen RET, VEGFR sowie FGFR, und Pembrolizumab, einem PD-1-Checkpoint- Inhibitor.<sup>12</sup> In die Studie konnten 54 Patientinnen eingeschlossen werden. Interessanterweise hatten nur 6 % der Patientinnnen eine &laquo;MSI-high&raquo;. Die Gesamtansprechrate in Woche 24 (prim&auml;rer Endpunkt) lag bei 50 % (95 % CI: 32,4&ndash;67,6). Die Krankheitskontrollrate lag bei &gt;90 % . Dabei hatten 17 % der Patientinnen bereits mindestens drei Linien Therapie erhalten. Die wichtigsten Nebenwirkungen (keine Grad-4-Toxizit&auml;ten) umfassten Fatigue, Diarrh&ouml;, Hypothyreose, Hypertonie und Stomatitis.</p> <h2>Zusammenfassung und Fazit f&uuml;r die Praxis</h2> <p>Beim Ovarialkarzinom zeigt sich auch im Rezidiv, dass es entscheidend ist, eine R0-Resektion zu erreichen, um eine Prognoseverbesserung zu erzielen, teilweise kann dieser Effekt auch durch den Einsatz von Bevacizumab erreicht werden. Die GOG-0213-Studie war im Gegensatz zur europ&auml;ischen DESKTOP-III-Studie negativ. Der Einsatz von Bevacizumab bringt auch im platinsensiblen Rezidiv (&laquo;beyond progression &raquo;) einen kleinen Benefit bez&uuml;glich des Endpunkts PFS. Die Behandlung kann f&uuml;r Patientinnen mit hoher Tumorlast und Aszites angezeigt sein. Eine Arbeit zum PARP-Inhibitor Niraparib zeigte auch beim deutlich vorbehandelten Ovarialkarzinom einen deutlichen Benefit. Problematisch beim Einsatz von modernen Maintenance- Strategien wie Bevacizumab oder verschiedenen PARP-Inhibitoren bleiben die Kosten. Schon lange wird gefordert, dass der Preis f&uuml;r Medikamente nach ihrem Erfolg bemessen werden soll.<br /> Beim <strong>Zervixkarzinom</strong> befindet sich die Immuntherapie noch in der Entwicklungsphase mit tiefen Ansprechraten; in Zukunft wird man sehr wahrscheinlich Kombinationstherapien ben&ouml;tigen. M&ouml;glicherweise k&ouml;nnen auch Vakzinierungsstrategien eine Verbesserung der Prognose bringen. Konventionelle Chemotherapien, zum Beispiel mit Eribulin oder Capecitabin, zeigen Signale, sind aber noch nicht ausreichend in gr&ouml;sseren Studien untersucht.<br /> Beim <strong>Endometriumkarzinom</strong> spielt seit den TCGA-Daten die Genetik eine immer wichtigere Rolle, so kann ein NGSPanel mit den wichtigsten 12 Genen in Zukunft die Therapie m&ouml;glicherweise pr&auml;zisieren. Auf diese Weise k&ouml;nnen auch Resistenzen identifiziert werden, z.B. im <em>ESR1</em>-Gen, und so neue Therapiestrategien entwickelt werden. Schliesslich scheint beim fortgeschrittenen Endometriumkarzinom die Kombination aus TKI und Checkpoint-Inhibitor einen ersten Durchbruch zu bringen, unabh&auml;ngig vom Biomarker MSI.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Coleman RL et al.: J Clin O ncol 2018; 3 6(Suppl; A bstr 5501) <strong>2</strong> Pignata S et al.: J Clin Oncol 2018; 36(Suppl; Abstr 5506) <strong>3</strong> Wolford JE et al.: J Clin Oncol 2018; 36(Suppl; Abstr 5508) <strong>4</strong> Moore KN et al.: J Clin Oncol 2018; 36(Suppl; Abstr 5514) <strong>5</strong> Chung HC et al.: J Clin Oncol 2018; 36(Suppl; Abstr 5522) <strong>6</strong> Santin A et al.: J Clin Oncol 2018; 36(Suppl; Abstr 5536) <strong>7</strong> Hasan Y et al.: J Clin Oncol 2018; 36(Suppl; Abstr 5525) <strong>8</strong> Garcia J et al.: J Clin Oncol 2018; 36(Suppl; Abstr 5526) <strong>9</strong> Lorusso D et al.: J Clin Oncol 2018; 36(Suppl; Abstr 5535) <strong>10</strong> Romero I et a l.: J Clin Oncol 2018; 36(Suppl; Abstr 5591) <strong>11</strong> Gaillard S et al: J Clin Oncol 2018; 36(Suppl; Abstr 5590) <strong>12</strong> Makker V et al.: J Clin Oncol 2018; 36(Suppl; Abstr 5596)</p> </div> </p>
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