Genotypen beim Blasenkarzinom: Gibt es neue Therapieoptionen?

Nach Jahrzehnten unveränderter Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Urothelkarzinoms der Blase möchten wir einen einfach verständlichen Einblick geben in die sich aktuell schnell entwickelnde Thematik der Kategorisierung in Genotypen. Diese werden in Zukunft einen grossen Einfluss auf das Screening, die Therapie und die Nachkontrolle haben.

Grundlagen

Um dem Anspruch einer spezifischeren Therapie näherzukommen, wird versucht,das Urothelkarzinom in verschiedene Klassen einzuteilen. Eine erste einfache makroskopische Unterscheidung des Tumors gelingt bei der Zystoskopie und Mikroskopie mit der Unterteilung in papillär und nicht papillär.

Wu XR hat vor 15 Jahren aufgrund dieser Differenzierung zwei Entstehungswege beschrieben.¹ Zum einen den selteneren nichtpapillären Tumor, welcher über Carcinoma in situ und Dysplasie zu einem invasiven High-Grade-Tumor führt; zum anderen den häufigeren papillären Tumor, welcher über eine Hyperplasie zu einem nicht invasiven Low-Grade-Tumor führt. Dieser kann bei einem Rezidiv und nach Erwerben von weiteren genetischen Schäden in einen invasiven High-Grade-Tumor übergehen.

Mit wachsendem onkogenetischem Verständnis sind über die Zeit neue mögliche Einteilungen entdeckt und beschrieben worden.² McConkey et al. haben die bisherigen von verschiedenen Gruppen vorgeschlagenen Klassifikationen zusammengefasst.³ Allen gemein war eine Unterscheidung zwischen luminal und basal mit weiteren verschiedenen Kategorien.

Eine internationale Gruppe von Blasenkarzinomforschern hat eine gemeinsame Klassifikation erstellt, welche sechs Kategorien unterscheidet.⁴ Die sechs definierten Kategorien mit ihrer Häufigkeit beim muskelinvasiven Urothelkarzinom sind in der Abbildung 1 dargestellt. Diese Klassifikation hat das Ziel, die bisherigen Klassifikationen zu konsolidieren, und soll durch die internationale Nutzung dieses Standards zukünftige Studienresultate vergleichbarer machen.⁵

Klinische Signifikanz und Nutzen von Genotyp-Einteilungen

Damit eine Klassifikation Sinn macht, muss langfristig eine klinische Signifikanz gezeigt werden können. Eine Validierung dieser Klassifikation für die Vorhersage von Ansprechraten oder spezifischen Behandlungen steht zurzeit noch aus. Allerdings konnte bereits gezeigt werden, dass innerhalb der Subtypen die luminalen Tumoren ohne neoadjuvante Chemotherapie mit der höchsten Überlebensrate verbunden sind. Zudem wird angenommen, dass die basalen Subtypen die Gruppe mit dem grössten Nutzen einer neoadjuvanten Chemotherapie sind.⁶ Somit wurde gezeigt, dass die Klassifikation bezüglich Prognose richtungsweisend ist. Ein weiterer möglicher Nutzen der Klassifikation dieser Genotypen ergibt sich durch das Verständnis von Biomarkertests, auf welche wir im nächsten Abschnitt eingehen.

Nachsorge mit Biomarkertest

Bereits heute wird versucht, mittels Biomarkeranalysen in Urinproben Krebsmonitoring/-überwachung durchzuführen. Zum Verständnis der Wertigkeit ist es wichtig, zu analysieren, welche Parameter die entsprechenden Produkte messen.^{7, 8} Auch kann nur mit dem Verständnis verschiedener molekularer Subgruppen des Urothelkarzinoms eine kritische Betrachtung der aktuellen Bladder Cancer Kits wie zum Beispiel desUroVysion® von Abbott oder des Xpert® von Cepheid stattfinden.

So misst zum Beispiel der Xpert® Bladder Test ANXA10, IGF2, CRH, UPK1B und ABL1 mittels Real-Time-PCR im Urin.⁷ Wenn man die Abbildung 2 betrachtet, fällt auf, dass mit diesem Test zwar gegebenenfalls luminal-papilläre, luminal nichtspezifische und luminal instabile Tumoren gefunden werden können, aber schon die Stroma-reiche Gruppe nur noch grenzwertig abgedeckt wird und die Basal-/Plattenepithelzell- sowie die neuroendokrin-ähnlichen Gruppen möglicherweise nicht erkannt werden.

FGFR-Mutation als Schlüssel zum Therapieerfolg?

Gezielte Therapie am Beispiel von Erdafitinib

In einer kürzlich publizierten Studie über die Verwendung des Fibro-blasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor(FGFR)-spezifischen Tyrosinkinaseinhibitors Erdafitinib bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom wurden Tumoren mit FGFR3-Mutationen oder FGFR-2/3-Fusionen selektioniert.⁹ Damit fand eine Auswahl von Tumoren vom luminal-papillären Subtyp statt. Trotz hochselektionierter Patienten konnte allerdings nur eine Ansprechrate von 40% gezeigt werden.

Verschiedene Ursachen könnten erklären, warum keine höhere Ansprechrate erreicht werden konnte. Zum einen könnte die Varianz in der Dynamik der Progression eine Rolle gespielt haben. Einige Patienten haben möglicherweise eine schnelle Progression und Metastasierung im Vergleich zu anderen Patienten mit langsamerer Progression und weniger Metastasierungstendenz. Somit besteht möglicherweise ein Unterschied im natürlichen Krankheitsverlauf. Zum anderen haben Loriot et al. in ihrer Studie Bulk-Profile von einer Probe untersucht.⁹ Faltas et al. haben jedoch bereits früher gezeigt, dass verschiedene Metastasen verschiedene Mutationen aufweisen können.¹⁰ Dies würde bedeuten, dass zwar die untersuchte Probe die Mutation aufweist und gezielt therapiert werden kann, aber die anderen Lokalisationen diese Mutation möglicherweise nicht aufweisen. Weitersist die intratumorale Heterogenität zu beachten, auf welche wir im nächsten Abschnitt eingehen.

Intratumorale Heterogenität

Auch ein FGFR-mutierter Tumor kann Regionen aufweisen, welche die FGFR-Mutation nicht enthalten oder in denen der Signalweg wenig aktiv ist. Um dies zu zeigen, haben wir aus einer Tumorbiopsie eine Einzelzellanalyse auf Transkriptionsebene durchgeführt (Einzelzell-RNA-Sequenzierung, Abb. 3).

Im hier angegebenen Beispiel wurden 3852 Zellen analysiert. Es zeigte sich, dass die Biopsie mit einem Karzinomanteil von 97% fast ausschliesslich aus Tumor bestand. Die übrigen 3% waren überwiegend Fibroblasten. Die Karzinomzellen waren überwiegend vom luminal-papillären Subtyp. Wenn man das gesamte Transkriptom betrachtet, konnten 17 verschiedene Zellsubpopulationen identifiziert werden. Eine Pathway-Analyse zeigte, dass in etwa der Hälfte der Tumorzellen der FGFR3-Pathway erhöht war. Somit wird deutlich, dass Heterogenität nicht nur zwischen verschiedenen Metastasen, sondern auch innerhalb des Primarius vorliegt. Die intratumorale Heterogenität stellt somit eine weitere Hürde für eine erfolgreiche Therapie dar.

Nectin-4-gezielte Therapie

Nectin-4 ist ein Oberflächenprotein, welches auf Karzinomzellen verschiedener Entitäten exprimiert wird. Es liegt auf dem Genom in einer häufig amplifizierten Region, sodass eine Positivität bei bis zu 97% der Tumorentitäten gefunden wurde und ein Prescreening vor Therapie nicht mehr notwendig ist.¹¹ Für eine zielgerichtete Karzinomtherapie wird ein Nectin-4-Antikörper mit konjugiertem Toxin (Enfortumab Vedotin) genutzt, welcher den Wirkstoff direkt an und in den Tumor bringen soll.¹²

Eine Analyse aus der TCGA-Datenbank (Abb. 4) zeigt für das Urothelkarzinom jedoch eine heterogene Expression von Nectin-4 je nach Subtyp.¹³

Unsere Analyse der TCGA-Datenbank deckt sich mit dem Resultat der Studie von Hoffmann-Censits et al., welche mittels Immunhistochemie eine negative Expression bei 100% der kleinzelligen und sarkomatoiden Urothelkarzinome gezeigt hat.¹⁴ In der Kategorie der urothelialen Urothelkarzinome zeigte sich die Expression bei 5,9% stark, bei 17,6% moderat, bei 58,8% schwach und bei 17,6% negativ.

Rosenberg et al. untersuchten die Wirksamkeit von Enfortumab Vedotin bei Urothelkarzinompatienten nach Platinum-basierter und PD-1/PD-L1-Therapie in der Drittlinientherapie.¹² Dabei fanden sie eine bestätigte Ansprechrate bei 44% und ein komplettes Ansprechen bei 12% der Patienten. Leider gibt es bisher noch keine Daten zu molekularen Klassen in Abhängigkeit von den Ansprechraten. Zu erwarten wäre, dass die luminalen Subtypen höhere Ansprechraten haben.

Literatur: