Fortschritte in der Sarkomtherapie

<p class="article-intro">Auch in diesem Jahr wurden beim ASCO wieder interessante Studien zur Therapie von Sarkomen präsentiert. Themen waren unter anderem Therapieansätze für Osteosarkome und die seltenen Desmoidtumoren. Andere Arbeitsgruppen befassten sich mit der Therapie älterer Patienten mit metastasierten Weichteilsarkomen.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Pazopanib und Sorafenib sind M&ouml;glichkeiten von systemischer Therapie bei Patienten mit Desmoidtumoren.</li> <li>Regorafenib zeigt eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patienten mit metastasierten Osteosarkomen nach Versagen einer konventionellen Chemotherapie.</li> <li>Bei &auml;lteren Patienten mit fortgeschrittenen Weichteilsarkomen k&ouml;nnten Pazopanib oder Trofosfamid eine Alternative zu Doxorubicin in der Erstlinientherapie sein.</li> </ul> </div> <h2>Sorafenib bei Desmoidtumoren</h2> <p>Desmoidtumores (DT) sind seltene, lokal verdr&auml;ngende Weichteiltumoren mit hoher Lokalrezidivrate, aber ohne Metastasierungspotenzial. Das Erkrankungsalter reicht von 15 bis 60 Jahren, mit einem Gipfel bei etwa 30 Jahren. Frauen erkranken h&auml;ufiger als M&auml;nner. Je nach Lokalisation k&ouml;nnen DT Schmerzen, Bewegungseinschr&auml;nkungen, Obstruktionen oder Organsch&auml;den verursachen. Ein Standard of Care (SoC) existiert nicht. M&ouml;gliche Behandlungsstrategien sind engmaschige &Uuml;berwachung, chirurgische Resektion oder systemische Therapien. In Fallstudien hat Sorafenib eine Wirksamkeit bei DT gezeigt. Die Substanz hemmt den VEGF-Rezeptor 2, die Tyrosinkinase PDGFRB und RAF.<br /> Eine internationale prospektive Phase- III-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Sorafenib 400mg qd bei nicht resezierbaren, progredienten oder symptomatischen DT. Insgesamt wurden 87 Patienten in die Studie eingeschlossen. Die Mehrzahl waren Frauen (69 % ), das durchschnittliche Alter betrug 37 Jahre. Sie wurden im Verh&auml;ltnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Sorafenib (n=50) oder Placebo (n=37) mit der M&ouml;glichkeit des Cross-overs zu Sorafenib nach Progression gem&auml;&szlig; RECIST 1.1. Prim&auml;rer Endpunkt war das progressionsfreie &Uuml;berleben (PFS). Weitere Endpunkte waren Ansprechrate (RR), Toxizit&auml;t, Gesamt&uuml;berleben (OS), Patienten-berichtetes Outcome (PRO), Tumor- und Bildgebungsbiomarker. Nach einem medianen Followup von 26 Monaten war es bei 16 % der Patienten unter Sorafenib (vs. Placebo 69 % ) zu einer Progression gekommen. Das 1-Jahres-PFS lag im Sorafenib-Arm bei 87 % (vs. 43 % ). Das durchschnittliche PFS wurde unter Sorafenib nicht erreicht und betrug unter Placebo 9,4 Monate (p&lt;0,0001) (Abb. 1). Eine dauerhafte partielle RR zeigten 33 % der Patienten im Sorafenib-Arm (vs. 21 % ; p=0,3). Zu unerw&uuml;nschten Grad-3/4-Wirkungen, haupts&auml;chlich Hautausschl&auml;gen, Bluthochdruck, Fatigue und Schmerzen, kam es bei 33 % der Patienten unter Sorafenib und 14 % im Placeboarm. Fazit: Sorafenib konnte bei akzeptablen Nebenwirkungen das PFS von Patienten mit DT signifikant verl&auml;ngern.¹</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1806_Weblinks_jatros_onko_1806_s76_abb1.jpg" alt="" width="1457" height="916" /></p> <h2>Pazopanib vs. Methotrexat/ Vinblastin bei DT</h2> <p>Auch die DESMOPAZ-Studie befasste sich mit der Therapie von DT. Diese multizentrische randomisierte Phase-II-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Pazopanib (PAZ) bei DT-Patienten mit nachgewiesener Krankheitsprogression nach RECIST 1.1, basierend auf zweimaliger Bildgebung innerhalb von sechs Monaten. Die Patienten erhielten entweder kontinuierlich 800mg PAZ t&auml;glich oral oder 30 mg/m&sup2; Methotrexat + 5mg/m&sup2; Vinblastin (M/V) i.v. einmal w&ouml;chentlich &uuml;ber sechs Monate und anschlie&szlig;end &uuml;ber weitere sechs Monate alle 15 Tage. Prim&auml;rer Endpunkt war die Nicht-Progressions-Rate nach sechs Monaten. Insgesamt wurden 72 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 40 Jahren eingeschlossen. Nach sechs Monaten lag die Rate f&uuml;r die Nicht-Progression im PAZ-Arm bei 86 % , im M/V-Arm bei 50 % . Damit zeigte PAZ eine klinisch relevante Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenen DT.²</p> <h2>Therapie des metastasierten Osteosarkoms mit Regorafenib</h2> <p>Die Prognose von Patienten mit metastasiertem Osteosarkom (metOS) ist nach wie vor nicht gut. Die REGOBONE-Studie &ndash; eine nicht vergleichende doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie &ndash; untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Regorafenib (REG) bei Patienten mit metOS und anderen Knochensarkomen. Der orale Multikinaseinhibitor hatte bereits seine Wirksamkeit bei gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) und nicht adipozyt&auml;ren Weichteilsarkomen gezeigt.<br /> Die Studie bestand aus vier unabh&auml;ngigen Kohorten: metOS, Ewing-Sarkome, Chondrosarkome, Chordome. Am ASCO wurden die Ergebnisse der metOS-Kohorte pr&auml;sentiert. Die Patienten wurden im Verh&auml;ltnis 2:1 randomisiert und entweder mit REG (160mg/Tag, 21/28 Tage) oder Placebo behandelt. Einschlusskriterien waren unter anderem die histologisch best&auml;tigte Diagnose eines Osteosarkoms, messbare Progression, die nicht kurativ behandelt werden kann, ein bis zwei vorangegangene Chemotherapien und ECOG 0&ndash;1. Insgesamt nahmen 43 metOS-Patienten an der Studie teil, von denen 38 ausgewertet werden konnten (12 im Placeboarm, 26 im REGArm). Prim&auml;rer Endpunkt war das PFS nach acht Wochen. Sekund&auml;re Endpunkte waren unter anderem PFS, OS und Sicherheit.<br /> Nach 8 Wochen zeigten 17 Patienten (65,4 % ) im REG-Arm keine Progression (vs. 0 im Placeboarm). Das mediane PFS lag bei 16,4 Wochen (vs. 4 Wochen), das 1-Jahres-OS bei 53 % (vs. 33 % ) (Abb. 2). Die h&auml;ufigsten Nebenwirkungen Grad &ge;3 waren Bluthochdruck, Hautreaktionen an H&auml;nden und F&uuml;&szlig;en, Asthenie und Diarrh&ouml;. Aufgrund dieser vielversprechenden Ergebnisse raten die Autoren zu weiteren Studien mit Regorafenib bei metOS.³</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1806_Weblinks_jatros_onko_1806_s77_abb2.jpg" alt="" width="1453" height="969" /></p> <h2>Therapie &auml;lterer Patienten mit Weichteilsarkomen</h2> <p>Zwei Studien befassten sich mit Patienten &uuml;ber 60 Jahre, die an einem fortgeschrittenen inoperablen Weichteilsarkom erkrankt sind. F&uuml;r diese Patienten ist Doxorubicin (DOX) der Therapiestandard.<br /> Eine Studie untersuchte, ob das besser vertr&auml;gliche PAZ eine mit DOX vergleichbare Wirkung erzielen kann. Eingeschlossen waren nicht vortherapierte Patienten mit progredienten Weichteilsarkomen, die mindestens 60 Jahre alt waren. Sie mussten einen ECOG von 0&ndash;2 aufweisen. Die Probanden wurden entweder mit insgesamt sechs Zyklen DOX (75mg/m2 q 3 Wochen) oder PAZ (kontinuierlich 800mg t&auml;glich) behandelt. Prim&auml;rer Endpunkt war das PFS. Sekund&auml;re Endpunkte waren das Auftreten von Neutropenien und febrilen Neutropenien. Der EORTC QLQ-C30 wurde zur Bestimmung der Lebensqualit&auml;t eingesetzt.<br /> Insgesamt wurden 120 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 71 Jahren randomisiert. Das mittlere Follow-up betrug 11,8 Monate. Im DOX-Arm lag das PFS bei 5,3 Monaten (vs. PAZ 4,4 Monate; p=0,993). Das OS betrug im DOX-Arm 14,3 Monate (vs. 12,3 Monate; p=0,735). Unter PAZ wurden weder Neutropenien noch febrile Neutropenien beobachtet. Im Gegensatz dazu kam es bei 56 % der Patienten unter DOX zu einer Neutropenie und bei 10 % zu einer febrilen Neutropenie. Weitere Nebenwirkungen und die Lebensqualit&auml;t beider Gruppen waren jedoch vergleichbar. Damit erwies sich PAZ als nicht unterlegen gegen&uuml;ber DOX.⁴<br /> Die zweite Studie verglich bei der gleichen Patientenpopulation Trofosfamid (TRO) mit DOX. Das prim&auml;re Studienziel war eine 20 % ige PFS-Rate (PFR) nach sechs Monaten. Sekund&auml;re Endpunkte waren Sicherheit, ORR, OS. Insgesamt wurden 120 nicht vorbehandelte Patienten mit metastasierten Weichteilsarkomen eingeschlossen &ndash; 40 in den DOX-Arm, 80 in den TRO-Arm. Das durchschnittliche Alter der Patienten war 70 Jahre. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Schnitt 18,4 Monate. Es wurden zwischen DOX und TRO keine Unterschiede in der ORR festgestellt (DOX: 7,7 % vs. TRO: 6,7 % , p=0,99). Die Rate der Krankheitskontrolle, einschlie&szlig;lich der Stabilisierung der Krankheit, lag bei 53,8 % vs. 41,3 % (p=0,23), das PFS bei 4,3 vs. 2,8 Monate (p=0,99) und das OS bei 9,6 vs. 12,1 Monate (p=0,59). Die PFR nach sechs Monaten unter TRO betrug 27,6 % , womit das Studienziel erreicht wurde. Gleichzeitig war das Toxizit&auml;tsprofil von TRO im Vergleich zu DOX g&uuml;nstiger.⁵</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Gounder MM et al.: Phase III, randomized, double blind, placebo-controlled trial of sorafenib in desmoid tumors (Alliance A091105). J Clin Oncol 2018; 36 (suppl; abstr 11500) <strong>2</strong> Toulmonde M et al.: DESMOPAZ pazopanib (PZ) versus IV methotrexate/vinblastine (MV) in adult patients with progressive desmoid tumors (DT) a randomized phase II study from the French Sarcoma Group. J Clin Oncol 2018; 36 (suppl; abstr 11501) <strong>3</strong> Duffaud F et al.: Results of randomized, placebo (PL)-controlled phase II study evaluating efficacy and safety of regorafenib (REG) in patients (pts) with metastatic osteosarcoma (metOS), on behalf of the French Sarcoma Group (FSG) and Unicancer. J Clin Oncol 2018; 36 (suppl; abstr 11504) <strong>4</strong> Gr&uuml;nwald V et al.: Randomized comparison of pazopanib (PAZ) and doxorubicin (DOX) in the first line treatment of metastatic soft tissue sarcoma (STS) in elderly patients (pts): Results of a phase II study (EPAZ). J Clin Oncol 2018; 36 (suppl; abstr 11506) <strong>5</strong> Hartmann JT et al.: Randomized phase II trial of trofosfamide vs. adriamycin in elderly patients with previously untreated metastatic soft tissue sarcoma. J Clin Oncol 2018; 36 (suppl; abstr 11507)</p> </div> </p>