Fortschritte der radioonkologischen Bestrahlungsplanung von Glioblastomen

Leading Opinions

Autor:

Dr. med. Michael Mayinger

E-Mail: Michael.Mayinger@usz.ch

Autor:

Prof. Dr. med. Nicolaus Andratschke

E-Mail: Nicolaus.Andratschke@usz.ch Klinik für Radio-Onkologie Universitätsspital Zürich

27.05.2020

Bei der Behandlung des Glioblastoms ist die Radiotherapie seit Langem ein integraler Bestandteil von multimodalen Behandlungskonzepten. Im vergangenen Jahrzehnt haben technologische Fortschritte in der radiotherapeutischen Behandlung und der Bildgebungstechnologie zu eindrucksvollen Verbesserungen der Qualität in der definitiven und adjuvanten Behandlung geführt. Dieser Übersichtsartikel beleuchtet die neuesten Entwicklungen in der Radioonkologie, unter anderem im Hinblick auf die Behandlung älterer Patienten und eine mögliche weitere Individualisierung der Bestrahlungsplanung und -applikation. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Radiotherapie ist neben Operation und Systemtherapie eine wichtige Säule in der Therapie des Glioblastoms.</li> <li>Für Patienten in reduziertem AZ/hohem Alter sind kürzere Therapieschemata mit äquivalenter Effektivität möglich.</li> <li>Künstliche Intelligenz kann zur automatisierten Segmentierung und Zielvolumendefinition angewendet werden.</li> <li>Es gibt vielversprechende neue Therapiemöglichkeiten durch adaptive Strahlentherapie am Hybrid MRI Linac.</li> </ul> </div> Die neuesten bildgebenden Verfahren ermöglichen eine genauere und präzisere Abgrenzung der zu bestrahlenden Tumorvolumina. Dies ermöglicht insbesondere eine bessere Schonung von gesunden Gewebestrukturen, wird aber auch in Zukunft ein zentrales Element in der sogenannten adaptiven Strahlentherapie darstellen. Laufende präklinische und klinische Studien untersuchen die Kombination von Immuntherapie mit Radiotherapie und der immer bäufigere Nachweis von Krebsstammzellnischen in der subventrikulären Zone könnte ein Ziel für lokale Therapien darstellen. Die ständige Entwicklung an vielen Fronten hat zu moderat verbesserten Ergebnissen bei gleichzeitiger Reduktion der Toxizität geführt. <h2>Behandlungsplanung</h2> Bei der Erstellung eines Radiotherapieplans für Glioblastome (GBM) basieren die zu bestrahlenden Volumina auf dem ursprünglichen Tumorvolumen (GTV), welches die OP-Höhle und etwaig verbliebenen Resttumor auf Basis einer postoperativen Kontrastmittel-MRT umfasst. Dieses GTV wird ergänzt um einen Sicherheitssaum, der die potenzielle mikroskopische Tumorausbreitung erfassen soll und formt dann das klinische Zielvolumen (CTV). Die ESTRO-ACROP-Guideline empfiehlt derzeit einen CTV-Sicherheitssaum von 2 cm.1 «Patterns of failure»-Studien auf Basis dieser Zielvolumendefinition haben gezeigt, dass 80–90 % der Rezidive innerhalb von 2–3 cm um die OP-Höhle auftreten, was die Entwicklung des oben beschriebenen konventionellen Behandlungsvolumen geprägt hat. Seit der wegweisenden EORTC 22981/26981-Studie haben sich die Empfehlungen zur Zielvolumendefinition jedoch nicht wesentlich gewandelt.2 Diese gleichmässige Erweiterung des Zielvolumens durch einen starren Saum wird zunehmend kritisch bewertet, da sie neuere Erkenntnisse zur Darstellung der Ausbreitung des Glioblastoms unberücksichtigt lässt. Durch Einbeziehung von Informationen neuer Bildgebungsmodalitäten wie Aminosäure- PET und multiparametrischer MRI können sogenannte biologische Zielvolumina generiert werden, welche die individuelle Tumorausbreitung noch besser berücksichtigen und es erlauben, Sicherheitssäume für das CTV zu reduzieren. Dadurch ist es möglich, die zu bestrahlenden Zielvolumina zu verkleinern und doch die Bereiche, in denen Rezidive auftreten, ausreichend abzudecken.3 Aufgrund dieser Erkenntnisse können nun auch Methoden der künstlichen Intelligenz angewendet werden, mit dem Ziel, eine automatisierte und standardisierte Zielvolumendefinition zu entwickeln, welche die Informationen aus der multiparametrischen Bildgebung optimal berücksichtigt. Erste Arbeiten, in welchen Deep-Learning-basierte Algorithmen angewendet werden, sind vielversprechend, müssen jedoch in klinischen Studien validiert werden.4 Bereits im Routineeinsatz befindet sich die automatisierte Segmentierung der Risikoorgane im Zentralnervensystem, wie z. B. des Hirnstamms oder der Sehnerven.5 Die Methoden der automatisierten Bestrahlungsplanung sind Voraussetzung für den Paradigmenwechsel, der sich gerade in der Radio-Onkologie abspielt: Die sogenannte adaptive Strahlentherapie – die tagesaktuelle Modifikation des ursprünglich geplanten Zielvolumens, während der Patient auf dem Behandlungstisch liegt – erlaubt es nun, während einer Behandlung auftretende anatomische und mit der zukünftigen Bildgebung auch biologische Veränderungen zu detektieren und sofort in einen optimierten Bestrahlungsplan umzusetzen (Abb. 1). Die neueste technologische Entwicklung, die diesem Konzept am weitesten fortgeschritten Rechnung trägt, ist der sogenannte MR-Linearbeschleuniger, ein Hybridgerät aus Linearbeschleuniger und integriertem MRI, welches Real-time-Bildgebung auch während einer laufenden Strahlentherapie erlaubt. Erste Untersuchungen zur adaptiven Strahlentherapie beim Glioblastom versuchen durch tägliche MR-Bildgebung volumetrische Veränderungen während der 6-wöchigen Radiotherapie (RT) zu detektieren und mittels einer adaptiven Planung («plan of the day») zu berücksichtigen.6 Die Entwicklung befindet sich gerade in den Anfängen. Es ist aber davon auszugehen, dass diese Technologie die Radio-Onkologie nachhaltig prägen wird. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Onko_2003_Weblinks_lo_onko_2003_s16_abb1_andraschke.jpg" alt="" width="550" height="154" /> <h2>Bestrahlung von älteren Patienten</h2> Der wichtigste Prognosefaktor bei GBM ist weiterhin das Alter, gefolgt vom ECOG-Status und den molekularen Eigenschaften.7 Angesichts der allgemein schlechteren Prognose älterer Menschen mit GBM haben zusätzliche Studien die Rolle kürzerer RT-Abläufe und ihre Gleichwertigkeit mit der Standardfraktionierung (6-wöchige Bestrahlung in täglichen Fraktionen von 1,8 Gy) untersucht. Kürzere RT-Abläufe, auch Hypofraktionierung genannt, führen zu einer höheren Tagesdosis (>2,5 Gy pro Fraktion), was zu einer kürzeren Gesamtbehandlungsdauer führt. Die erste randomisierte Studie, in der die Wirksamkeit eines verkürzten RT-Verlaufs bei älteren Patienten untersucht wurde, zeigte keinen Unterschied im Überleben zwischen 6-wöchigen und 3-wöchigen RT-Verläufen.8 In der kanadischen Studie wurden Patienten im Alter von ≥60 Jahren mit einem Karnofsky Performance Score (KPS) von mindestens 50 Jahren eingeschlossen und auf standardmässige adjuvante RT (60 Gy in 30 Fraktionen über 6 Wochen) oder hypofraktionierte RT (40 Gy in 15 Fraktionen über 3 Wochen) umgestellt. Die Autoren der Studie kamen zu dem Schluss, dass die unterschiedliche Fraktionierung keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben, 6-Monats-Überleben oder der Lebensqualität zwischen Standard-RT und einem 3-wöchigen hypofraktionierten Verlauf zeigten, was darauf hinweist, dass hypofraktionierte RT eine sinnvolle Behandlungsoption für ältere Patienten mit GBM ist. Das mediane Überleben älterer GBM-Patienten beträgt mit RT allein ca. 8 Monate.12 Da die Verträglichkeit der Kombination RT und Temozolomid (TMZ) bei älteren Menschen offenbar verringert ist, hat die Deutsche Arbeitsgruppe für Neuroonkologie (NOA) eine randomisierte Phase-3-Studie (NOA-08) durchgeführt, in der untersucht wurde, ob TMZ allein den Standard mit Radiochemotherapie bei Patienten über 65 Jahre und einem KPS von 60 oder mehr ersetzen kann.9 Diese Studie umfasste 412 randomisierte Patienten nach Resektion oder Biopsie auf TMZ oder RT allein. Die Ergebnisse unterstützten die Verwendung von TMZ als Alternative zu RT bei bestimmten älteren Patienten – eine signifikante Toxizität wurde jedoch nur im TMZ-Arm beobachtet. In der nordischen Studie wurden 291 ältere GBM-Patienten (≥60 Jahre) nach Resektion zwischen einer adjuvanten Behandlung mit TMZ allein oder hypofraktionierter RT (34 Gy in 10 Fraktionen über 2 Wochen oder Standard-RT über 6 Wochen randomisiert.10 Im Vergleich zur Standard-RT zeigte sich mit TMZ eine statistisch signifikante Zunahme des medianen Gesamtüberlebens (8,3 vs. 6,0 Monate; p=0,01), nicht jedoch mit hypofraktionierter RT (7,5 Monate; p=0,24). Bei Patienten, die TMZ oder hypofraktionierte RT erhielten, war das Gesamtüberleben jedoch nicht signifikant unterschiedlich (8,4 vs. 7,4 Monate; p=0,12). Die Grenzanalyse für Patienten über 70 Jahre zeigte ein längeres Überleben im TMZ-Arm und im hypofraktionierten RT-Arm im Vergleich zum Standard-RT-Arm (HR für TMZ gegenüber Standard-RT: 0,35; p<0,0001; HR für hypofraktionierte gegenüber Standard-RT: 0,59; p=0,02). Ähnlich wie in der deutschen Studie hatten Patienten mit MGMT-Promotormethylierung, die mit TMZ behandelt wurden, ein längeres Überleben als solche ohne (9,7 vs. 6,8 Monate; p=0,02). Der Methylierungsstatus des MGMT-Promotors hatte jedoch keinen Einfluss auf das Überleben bei Patienten, die mit RT behandelt wurden. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass bei älteren Patienten (>70 Jahre) die Standard-RT entweder durch TMZ oder hypofraktionierte RT ersetzt wird und der Methylierungsstatus des MGMT-Promotors nützlich sein kann, um den Nutzen von TMZ vorherzusagen. Im Jahr 2015 veröffentlichte die Internationale Atomenergiebehörde Ergebnisse einer randomisierten Phase-III-Studie mit RT bei älteren oder multimorbiden Patienten, die in zwei Regimen mit hypofraktionierter RT randomisiert wurden: 40 Gy in 15 Fraktionen über 3 Wochen gegenüber 25 Gy in 5 Fraktionen über 1 Woche.11 Der einwöchige RT-Verlauf war mit einer mittleren Gesamtüberlebenszeit von 7,9 gegenüber 6,4 Monaten (p=0,716) dem dreiwöchigen RT-Verlauf nicht unterlegen, sodass kein Unterschied zwischen beiden RT-Schemata gezeigt werden konnte. Trotz dieser signifikanten Verkürzung der Behandlungsdauer gab es keine akute Toxizität des Grades ≥3, und die mittleren Dosen von Kortikosteroiden unterschieden sich weder zu Studienbeginn noch 1 oder 3 Monate nach der Behandlung. Dieser bietet eventuell die Möglichkeit, bei dieser Patientenpopulation das Verhältnis von Überleben zur Behandlungszeit zu verbessern, wie die Autoren argumentieren, und es zeigte sich ein Vorteil bei der Kosten-Nutzen-Analyse. Die GBM-Studie für ältere Patienten der NCIC CTG CE.6/EORTC 26062-22061/Trans-Tasman Radiation Oncology Group 08.02 war eine prospektive Phase-III-Studie, in welcher der Nutzen einer hypofraktionierten RT mit 40 Gy in 15 Fraktionen über einen Zeitraum von 3 Wochen mit oder ohne gleichzeitige Temozolomid und Adjuvans-Temozolomid-Gabe bewertet wurde. Diese Studie war auf Patienten ≥65 Jahre mit gutem Leistungsstatus beschränkt, die randomisiert auf hypofraktionierte RT (40 Gy in 15 Fraktionen) mit oder ohne 3 Wochen begleitende TMZ plus monatlicher adjuvanter TMZ bis zum Fortschreiten oder Abschluss von 12 Zyklen eingestellt waren. Die Endergebnisse zeigten, dass RT mit begleitender und adjuvanter TMZ das mediane Gesamtüberleben (9,3 vs. 7,6 Monate; p <0,0001) und das mediane progressionsfreie Überleben (5,3 vs. 3,9 Monate; p <0,0001) gegenüber RT allein signifikant verlängerte. Das Gesamtüberleben war bei Patienten mit MGMT-Promotormethylierung, die RT und TMZ erhielten, fast doppelt so lang wie unter RT allein (13,5 vs. 7,7 Monate; p=0,0001). Bei Patienten mit nicht methyliertem MGMT, die RT + TMZ über RT allein erhielten, zeigte sich ein Trend zur Verlängerung des Überlebens (10,0 vs. 7,9 Monate; p=0,055). Die Lebensqualitätanalyse zeigte keinen Unterschied in der physischen, kognitiven, emotionalen oder sozialen Funktionsweise zwischen den beiden Gruppen. Im experimentellen Arm, der gleichzeitige und adjuvante TMZ erhielt, traten, wie erwartet, Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Verstopfung verstärkt auf. Die Zugabe von TMZ zu hypofraktionierter RT wurde mit über 97 % der Patienten, die das 3-wöchige Regime der Radiochemotherapie abgeschlossen hatten, gut toleriert (Abb. 2).12 Basierend auf diesen Ergebnissen kann auch bei älteren Patienten mit GBM die Zugabe von begleitendem und adjuvantem TMZ zu einem dreiwöchigen RT-Kurs erwogen werden. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Onko_2003_Weblinks_lo_onko_2003_s17_abb2_andraschke_kor.jpg" alt="" width="575" height="469" /> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Niyazi M et al. 2016. ESTRO-ACROP Guideline »Target Delineation of Glioblastomas”. Radiother Oncol 2016; 118(1): 35-42 2 Stupp R et al.: Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352(10): 987-96 3 Lundemann M et al.: Patterns of failure for patients with glioblastoma following O-(2-[18F] fluoroethyl)-L-tyrosine PET- and MRI-guided radiotherapy. Radiother Oncol 2017; 122(3): 380-6 4 Peeken JC et al.: Deep learning derived tumor infiltration maps for personalized target definition in glioblastoma radiotherapy. Radiother Oncol 2019; 138: 166-72 5 Ruefenacht E et al.: Organs at risk delineation for brain tumor radiation planning in patients with glioblastoma using deep learning. Int J Radiat Oncol 2019; 105(1): suppl E718-9 6 Ruschin ME et al.: Preliminary investigation of adaptive glioblastoma radiation therapy using the integrated high-field MRI-LINAC. Int J Radiat Oncol 2017, 88(2): suppl E717 7 Curran WJ Jr et al.: Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three radiation therapy oncology group malignant glioma trials. J Natl Cancer Inst 1993; 85(9): 704-10 8 Roa W et al.: Abbreviated course of radiation therapy in older patients with glioblastoma multiforme: a prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol 2004; 22(9): 1583-8 9 Wick W et al.: Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13 (7): 707–15 10 Malmström A et al.: Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13(9): 916-26 11 Roa W et al.: International Atomic Energy Agency randomized phase III study of radiation therapy in elderly and/or frail patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2015; 33(35): 4145-50 12 Perry JR et al.: Short-course radiation plus temozolomide in elderly patients with glioblastoma. N Engl J Med 2017; 376 (11): 1027-37 </div>

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