©
Getty Images/iStockphoto
Fokus auf akute myeloische Leukämien
<p class="article-intro">Beim internationalen Treffen der Hämatologen in San Diego wurden zwar keine Sensationen, aber doch einige vielversprechende Neuigkeiten auf dem Gebiet der AML-Therapie des Erwachsenen präsentiert. Für die Behandlung der „chemotherapiefitten“, aber älteren Patienten ist wohl die liposomale Applikationsform der Standardinduktion CPX-351 eine wesentliche Neuerung. Für die „nicht intensive Therapie“ stehen im Rahmen von Studien einige interessante Kombinationen und neue Substanzen, insbesondere auf dem Gebiet der Immuntherapie, zur Verfügung. Im folgenden Bericht möchte ich eine subjektive Auswahl meiner AML-Highlights genauer erläutern.</p>
<hr />
<p class="article-content"><h2>Chemotherapie</h2> <p>CPX-351 (Vyxeos), eine nanomolare liposomale Formulierung von Cytarabin und Daunorubicin, wurde in randomisierter Weise bei 309 AML-Patienten über 60 Jahre gegen den derzeitigen Standard, das „3 + 7“-Protokoll, verglichen. Die Patienten hatten entweder eine sekundäre AML nach MDS oder nach onkologischer Vortherapie oder eine AML mit MDS-assoziierten Veränderungen nach WHO. Die Autoren präsentierten eine Subgruppenanalyse der 60- bis 69-jährigen bzw. der 70- bis 75-jährigen Patienten mit längerem Beobachtungszeitraum. Beide Altersgruppen zeigten deutlich höhere CR- und CRi-Raten sowie ein verlängertes Gesamtüberleben im experimentellen Arm und es konnten auch mehr Patienten allogen transplantiert werden. J. Lancet präsentierte im selben Meeting die Daten der allogen transplantierten Patienten. Jene Patienten, die im CPX-351-Arm behandelt wurden, hatten eine niedrigere Frühmortalitätsrate am Tag 100 (9,6 vs. 20,5) und erreichten damit auch ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben. Eine Studie mit einer größeren Anzahl von Patienten ist geplant (Abb. 1).<sup>1, 2</sup> In einer Phase-Ib-Studie (NCT02326584) wurden die Sicherheit und das antileukämische Potenzial von Vadastuximab Talirin (33A) in Kombination mit dem „7 + 3“-Protokoll untersucht.<sup>3</sup> Die experimentelle Substanz ist ein Konjugat eines Anti-CD33-Antikörpers mit einer zytotoxischen Therapie. Daten der ersten auswertbaren Patienten zeigten eine vielversprechende Remissionsrate (CR und CRi: 73 % ) bei niedriger Mortalitätsrate und tolerablem, hauptsächlich hämatologischem Nebenwirkungsprofil. Beim ASH-Meeting wurden die Ergebnisse von 42 AML-Patienten – medianes Alter 45,5 (Range 18–65 Jahre) –, welche in Stufen ansteigender Dosierung behandelt wurden, vorgestellt. Eine Antikörperkonjugatdosis von 20 + 10µg/kg an d1 + d4 wurde als Phase-2-Dosierung empfohlen, gleichzeitig wurde im Rahmen dieser Studie auch eine Einzeldosis am Tag 1 untersucht. Weitere Einsatzmöglichkeiten als Monotherapie in Kombination mit hypomethylierenden Substanzen (HMA) oder als Erhaltungstherapie befinden sich in frühen Phasen der Untersuchung.<br /> F. Ravandi präsentierte die Resultate des VALOR-Trials mit längerem Followup.<sup>4</sup> Vosaroxin, ein Topoisomerase-II-Inhibitor, wurde in dieser Phase-III-Studie bei AML-Patienten im Alter von über 60 Jahren mit Cytarabin kombiniert und gegen Placebo und Cytarabin verglichen. Auch nach einer längeren Beobachtungszeit von fast 40 Monaten zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil. Bei dieser Hochrisikopopulation waren im experimentellen Arm noch 23/226 (10,2 % ) der Patienten am Leben, im Placeboarm nur 10/225 (4,4 % ). Somit stellt Vosaroxin eine Therapieoption für ältere refraktäre oder rezidivierte Patienten, die nicht transplantiert werden können, dar.<br /> Midostaurin als Zusatz zur intensiven Induktions-, Konsolidierungs- und als Erhaltungstherapie bei jüngeren Patienten mit FLT3-positiver AML hatte sich schon beim ASH 2015 im Rahmen der dort berichteten RATIFY-Studie als überlegen herausgestellt. R. Schlenk von der AMLSG berichtete über erste Erfahrungen der AMLSG 16-10, einer einarmigen Phase-IIStudie, in der eine Therapie, die mit jener im experimentellen Arm der RATIFY-Studie ident war, auch älteren, intensiv behandelbaren Patienten verabreicht wurde.<sup>5</sup> Das mediane Alter der Studienpopulation lag bei 54 Jahren, insgesamt wurden bisher 32 % Patienten =60 Jahre eingeschlossen. Dosisreduktionen waren aufgrund von Toxizität bzw. Komedikationen in 53 % der jüngeren und 71 % der älteren Patienten notwendig. Erste Daten konnten jedoch keinen Einfluss von Alter oder Dosisreduktion auf die Ergebnisse feststellen. Auch die Gabe nach allogener Transplantation war möglich. Die offen randomisierte Phase-II-Studie Radius untersuchte ebenfalls die Gabe von Midostaurin nach allogener Stammzelltransplantation bei Patienten mit FLT3-positiver AML und zeigte ähnliche Ergebnisse.<sup>6</sup> Patienten im experimentellen Arm hatten häufiger gastrointestinale Probleme, für eine abschließende Beurteilung war das Follow-up der Studie noch zu kurz.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1701_Weblinks_s32_abb1.jpg" alt="" width="2187" height="870" /></p> <h2>Hypomethylierende Substanzen (HMA) + Kombinationen</h2> <p>Hypomethylierende Substanzen haben sich in mehreren randomisierten Studien als überlegen in der Behandlung von für eine intensive Therapie nicht geeigneten Patienten mit AML gezeigt. Die Überlebenszeit und auch die Lebensqualität dieser Patienten konnten im Vergleich zu alternativen Therapien wie Hydroxyurea oder niedrig dosiertem ARAC deutlich verbessert werden, Langzeitremissionen oder Heilungen sind aber selten. Ein weiteres großes und bislang nicht gelöstes Problem stellen Rezidive nach hypomethylierender Therapie dar. Einige Studienprojekte versuchen nun durch Zugabe von synergistisch wirksamen Substanzen zur HMA-Therapie, diese Ergebnisse zu verbessern. In Tabelle 1 sind einige ausgewählte Phase-I/II-Studien, die beim ASHMeeting präsentiert wurden, gegenübergestellt.<sup>7–10</sup> Alle Studien zeigten ein für diese Patientenpopulation gutes Ansprechen betreffend Remissionsraten und Überleben.<br /> Venetoclax, ein selektiver BCL2-Inhibitor, hat sich schon als potente Monotherapie bei rezidivierter und relapsierter AML gezeigt. Eine kleine Studie von Venetoclax mit einer Zieldosis von 600mg täglich und LD-ARAC (20mg/m<sup>2</sup> s.c. für 10 Tage) bei unbehandelten älteren AML-Patienten zeigte respektable Ergebnisse: CR und CRi: 14/20 (70 % ); das 1-Jahres-Überleben der Gesamtgruppe lag bei 74 % , das der Responder bei 86 % .<sup>11</sup> Eine Biomarkeranalyse bei AML-Patienten, welche die Substanz entweder in Kombination mit AZA oder LDARAC erhielten, zeigte ein besseres Ansprechen für Patienten, deren Blasten eine höhere BCL-2-Expression aufwiesen.<sup>12</sup> Viele Studiengruppen präsentierten beim heurigen ASH-Meeting interessante Ergebnisse, kleinere Gruppen von AML-Patienten konnten in diesen Studien im Vergleich zu historischen Kontrollen gut abschneiden. Abzuwarten bleibt die Bestätigung dieser Daten im Rahmen von randomisierten Vergleichsuntersuchungen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1701_Weblinks_s32_tab1.jpg" alt="" width="1419" height="657" /></p></p>
<p class="article-footer">
<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
<div class="collapse" id="collapseLiteratur">
<p><strong>1</strong> Medeiros BC et al: Analysis of efficacy by age for patients aged 60–75 with untreated secondary AML treated with CPX-351 liposome injection versus conventional cytarabine and daunorubicin in a phase III trial markedly increases the response rate over 3+7 in patients with FLT3 mutations. ASH 2016; abstract 902 <strong>2</strong> Lancet JE et al: Survival following allogenic hematopoietic cell transplantation in older high-risk AML patients initially treated with CPX-351 liposome injection versus standard cytarabine and daunorubicin: subgroup analysis of a large phase II trial. ASH 2016; abstract 906 <strong>3</strong> Erba HP et al: A phase 1b study of vadastuximab talirine in combination with 7+3 induction therapy for patients with newly diagnosed AML. ASH 2016; abstract 211 <strong>4</strong> Ravandi F et al: Durable overall survival benefit in patients >60 years with relapsed or refractory AML treated with vosaroxin/cytarabine vs placebo/ cytarabine: updated results from the VALOR trial. ASH 2016; abstract 903 <strong>5</strong> Schlenk RF et al: Impact of age and midostaurin dose on response and outcome in AML with FLT3-ITD: interim analysis of the AMLSG 16-10 trial. ASH 2016; abstract 449 <strong>6</strong> Maziarz ET et al: Radius: a phase 2, randomized trial of standard of care (SOC) with or without midostaurin to prevent relapse following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloSCT) in patients with FLT-3 ITD mutated AML. ASH 2016; abstract 2248 <strong>7</strong> Manero GG et al: A phase 2 study of pracinostat and azacitidine in elderly patients with AML not eligible for induction chemotherapy: response and long-term survival benefit. ASH 2016; abstract 100 <strong>8</strong> Swords RT et al: Results of a clinical study of pevonedistat (Pev), a firstin- class NEDD8-activating enzyme (NAE) inhibitor, combined with azacitidine (Aza) in older patients with AML. ASH 2016; abstract 98 <strong>9</strong> Daver N et al: Phase IB/II study of nivolumab in combination with azacytidine (AZA) in patients with relapsed AML. ASH 2016; abstract 763 <strong>10</strong> Fathi AT et al: Vadastuximab talirine plus hypomethylating agents: a well-tolerated regimen with high remission rate in frontline older patients with AML. ASH 2016; abstract 591 <strong>11</strong> Wei A et al: Safety and efficacy of venetoclax plus low-dose cytarabine in treatment-naïve patients aged =65 with AML. ASH 2016; abstract 102 <strong>12</strong> Chyla B et al: Correlative biomarkers of response to venetoclax in combination with chemotherapy or HMA in elderly untreated patients with AML. Abstract ASH 2016; 1709</p>
</div>
</p>