ESMO-Guideline uveales Melanom

Bei dieser ESMO-Guideline handelt es sich um die erste Guideline zum uvealen Melanom, die je geschrieben wurde. Das uveale Melanom ist eine sehr seltene Erkrankung mit nur acht Fällen proeine Million Menschen pro Jahr.

Unter den Augentumoren ist das uveale Melanom der häufigste – insgesamt gibt es aber nur selten Tumoren im Auge. Deswegen sehen die meisten Augenärzt:innen in ihrem gesamten Berufsleben kein einziges uveales Melanom. Sobald dieser Tumor jedoch lokal fortgeschritten ist, metastasiert er auch, vor allem in die Leber, und wird somit schnell eine systemische Erkrankung. Spätestens ab diesem Stadium müssen Patient:innen gezielt behandelt werden. Therapie ist auch der wichtigste Punkt dieser Guideline: Sie hat andere Inhalte als die Guidelines zum Melanom der Haut, weil das Augenmelanom biologisch ein vollkommen anderer Tumor ist.

Genese und Mutationslast

Das Melanom der Haut wird vor allem durch UV-Licht induziert und hat viele Mutationen, zur Hälfte auch die typischen BRAF-Mutationen. Das Augenmelanom hingegen hat eine extrem niedrige Mutationslast, ungefähr so wie bei pädiatrischen Tumoren, weil äußere Einflüsse keine Rolle in der Onkogenese spielen. Wenn Mutationen vorliegen, dann sind es GNA- und GNAQ-Mutationen und niemals BRAF.

Therapie und molekulares Profil

In der Guideline geht es größtenteils um die Lokalbehandlung. Ein großer Faktor ist, möglichst das Augenlicht zu erhalten. Ein anderer ist, dass uveale Melanome eine besondere Situation für Ophthalmolog:innen und Ophthalmochirurg:innen sind, auf die sie sich spezialisieren müssen. Weder BRAF- noch Checkpoint-Inhibitoren spielen eine Rolle, sie wirken am Auge fast gar nicht, und wenn, dann nur bei einer sehr kleinen Subgruppe von Patient:innen. Deswegen sind die Behandlungsrichtlinien ganz andere. In ihnen wird u.a. ausführlich auf Lebermetastasen eingegangen, die die meisten Betroffenen haben. Empfohlen und beschrieben werden z.B. Embolisation und hepatische Infusion von Zytostatika.

Außerdem gibt es eine neue Form von Immuntherapie gegen ein Tumorzellen-Antigen. Es handelt sich bei dem Wirkstoff um ein bispezifisches Molekül, Tebentafusp, das an Tumorzellen und T-Zellen bindet und eine hohe Wirksamkeit hat. Eine Phase-III-Studie hat zur Zulassung geführt, sodass Tebentafusp bei metastasierten Melanomen nun eine Behandlungsoption ist. Die Guideline stellt dar, unter welchen Bedingungen man die Therapie einsetzen kann und wie man mit den teilweise heftigen inflammatorischen Nebenwirkungen umgeht. Zudem wird erklärt, dass sich die Behandlung auf Tumoren mit einem bestimmten HLA-Typ beschränkt: Sie ist nur gegen die Antigenpräsentation über HLA-A2 gerichtet. Für andere HLA-Typen sind weitere Medikamente in Entwicklung.

Spezialisierte Zentren

Wichtig ist, dass niedergelassene Ärzt:innen Patient:innen mit diesem Melanom an zentrale Kliniken überweisen, die ausreichend Erfahrung haben. In Deutschland trifft das auf vier, fünf Kliniken zu. Zu Beginn der Therapie gibt es zwei relevante Aspekte: erstens, nach Metastasen zu suchen, zweitens, auf die Anwesenheit von HLA-A2 zu testen. Die tatsächliche Therapie erfolgt in wenigen ausgewählten Zentren; in Deutschland in zwei Kliniken in Essen und Berlin, in denen drei Viertel aller Therapien für uveale Melanome durchgeführt oder zumindest betreut werden.

Weitere Studien

Auf europäischer Ebene laufen verschiedene randomisierte Studien an je drei bis vier Kliniken pro Land. Durch die Zentralisierung über die spezialisierten Zentren ist auch die Rekrutierung kein Problem. Aktuell gibt es aus kleinen Studien mit breiten Tyrosinkinase-Inhibitoren zum Teil interessante Ansprechraten. Aber die Beobachtungszeiten sind noch zu kurz, um bereits Empfehlungen formulieren zu können. Eigentlich gibt es jährlich neue Ergebnisse, es wird oft versucht, im Bereich des uvealen Melanoms Strategien zu entwickeln. Trotzdem ist wenig zu nennen, was zulassungsnah ist oder in molekularen Tumorboards ausreichend Evidenz bringt.

Updates

Die aktuellen ESMO-Guidelines sind ein lang laufendes Projekt. Es gab bereits mehrfach Evidenz-Leitlinien vom Level 1 oder S1-Leitlinien, die aber eher als Expertenkonsensus zu verstehen waren. Einige randomisierte Studien der letzten zehn Jahre haben schließlich ausgereicht, um erstmals eine komplette Leitlinie zu erstellen. Insofern ist auch das nächste Update nicht abzusehen. Die Seltenheit der Erkrankung macht alle Entwicklungen etwas langsamer als bei anderen Tumoren.