Aktuelle Entwicklungen bei Tumorerkrankungen der Hämatopoese und des ZNS

Am diesjährigen «Swiss Oncology and Hematology Congress» in Basel gab es zahlreiche spannende Vorträge aus den verschiedenen Disziplinen zu hören. Hier haben wir eine Zusammenfassung der aktuellen Datenlage und der Behandlungsstrategien aus der Hämatoonkologie und von Tumoren des Zentralnervensystems zusammengestellt. Gen- und Immuntherapien wie CAR-T-Zellen und BiTE stehen dabei im Vordergrund und zeigen vielversprechende Ergebnisse mit Optimierungsbedarf.

Erfolge und Herausforderungen vonCAR-T- und BiTE-Therapien bei B-ALL und beim multiplen Myelom

Prof. Dr. med. Claudia Baldus berichtete über CAR-T(chimärer Antigenrezeptor-T)-Zell-Therapien bei der refraktären oder rezidivierten (r/r) adulten B-ALL (akute lymphatische Leukämie). Denn trotz Wirkstoffen wie Blinatumomab oder Inotuzumab konnte die Gesamtüberlebensdauer von Patient:innen mit Philadelphia-Chromosom-negativer (Ph–) r/r ALL von 5,8 nur auf 7,7 Monate verlängert werden.¹

Als CAR-T-Immuntherapie für adulte Patient:innen mit r/r B-ALL ist nun Brexu-Cel (Brexucabtagen-Autoleucel) seit 2021 von der FDA zugelassen (Abb. 1). In ZUMA-3, der Phase-II-Zulassungsstudie mit 55 eingeschlossenen Patient:innen, konnten eine deutliche Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens auf 18,2 Monate und eine komplette Remission (CR) bei 71% gezeigt werden; die Toxizität ist hoch, aber vertretbar.²

In einem Update der Studie wurde nun der Einfluss von Vortherapien auf den Erfolg der CAR-T-Zell-Therapie evaluiert. Patient:innen, die davor mit Blinatumomab oder Inotuzumab behandelt wurden, hatten eine geringere Rate an kompletter Remission (63% vs. 83%; 59% vs. 77%); eine vorangegangene Stammzelltransplantation (SZT) führte hingegen nicht zu einem signifikanten Unterschied (76% vs. 71%).³ Das grösste Problem der Therapie bleibt jedoch die hohe Rezidivrate von ≈40%.⁴

Wodurch kann das CAR-T-Zell-Therapieansprechen prognostiziert werden?

Studien in einer jüngeren Population (7–17 Jahre) zeigten, dass Patient:innen mit niedriger Krankheitslast stärker von einer CAR-T-Zell-Therapie profitieren. Eine vorangehende Blinatumomab-Therapie hingegen führte auch hier zu einem geringeren Nutzen einer darauffolgenden CAR-T-Zell-Therapie – vermutlich durch den Verlust des Zielmoleküls CD19.⁵

Ein frühes Rezidiv (<6 Monaten) nach einer Stammzelltherapie, das mit aggressiver Leukämie und schwachem Immunsystem assoziiert ist, führte ebenfalls zu einem geringeren Therapieerfolg.⁶ MRD(minimale Resterkrankung)-negative Patient:innen nach einer CAR-T-Zell-Therapie zeigten sehr gute Ergebnisse.

Ein Monitoring der MRD sowie der B-Zell-Aplasie erweist sich vor allem in Kombination als wichtiger Prognosemarker für die Rezidivrate.⁷ Abschliessend stellt sich die Frage, ob CAR-T-Zellen als Stand-alone-Therapie infrage kommen oder ob sie eher zur Überbrückung vor einer Stammzelltherapie geeignet sind. Laut Prof. Baldus hängt das stark vom Setting ab.

Die Erfolge der CAR-T-Zell-Therapien sind mittlerweile beachtlich, bei Hochrisikopatient:innen bleibt eine anschliessende SZT aber vermutlich unumgänglich.

Aktuelle Studienlage zu BiTE- und CAR-T-Zell-Therapien beim multiplen Myelom

Patient:innen mit r/r multiplem Myelom (r/r MM) haben eine schlechte Prognose und nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten nach der Therapie mit einem Immunmodulator, einem Proteasom-Inhibitor (PI) und einem Anti-CD38-Antikörper (=«triple class exposed»).

Dr. med. Rouven Müller gab Einblick in die neuen Therapieoptionen mit den bispezifischen Antikörpern BiTE («bi-specific T-cell engager») und mit CAR-T-Zellen. In den Phase-I/II-Studien MajesTEC wurde die stark vorbehandelte Patient:innenpopulation mit dem gegen BCMA («B-cell maturation antigen») gerichteten bispezifischen monoklonalen Antikörper Teclistamab behandelt.

Die Ergebnisse sind vielversprechend, mit einer objektiven Ansprechrate von 63%, einer CR von 45,5% und einem medianen progressionsfreien Überleben (PFS) von 11,3 Monaten. Ein grosses Problem der Therapien ist die hohe Toxizität, die sich vor allem in Zytopenien, Infektionen und dem Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) äussert.⁸

In der MonumenTAL-1-Studie führte der bispezifische Antikörper Talquetamab, mit GPRC5D («G protein-coupled receptor class C group 5 member D») als Zielmolekül, bei Patient:innen mit r/r MM zu einem deutlichen Ansprechen (bei 70% bei wöchentlicher Gabe). CRS, Hauttoxizität und Dysgeusie traten hier häufig auf.⁹ Eine Subgruppe, die vor der Therapie bereits mit Anti-BCMA-Immuntherapie behandelt wurde, hatte ebenfalls eine Ansprechrate von über 60%.¹⁰

Bei den CAR-T-Ansätzen konnte in der Phase-III-Studie KarMMa-3 gezeigt werden, dass das gegen BCMA gerichtete Ide-Cel (Idecabtagen-Vicleucel) das progressionsfreie Überleben bei 386 stark vorbehandelten Patient:innen mit r/r MM signifikant verlängert (13,3 vs. 4,4 Monate in der Standardregime-Gruppe; Abb. 2).¹¹ Auch Cilta-Cel (Ciltacabtagen-Autoleucel), ebenfalls mit BCMA als Zielmolekül, zeigte im finalen 3-Jahres-Follow-up der CARTITUDE-1-Studie sehr ermutigende Ergebnisse mit einem PFS von 34,9 Monaten und einem nach über drei Jahren noch nicht erreichten medianen Gesamtüberleben.¹²

Was sind die Vor- und Nachteile von CAR-T vs. BiTE?

Beide Ansätze zeigen sehr ermutigende Ansprechraten. CAR-T-Zell-Therapie erfordert eine einmalige Gabe, mit Verzögerung durch den individuellen Herstellungsprozess und oft schwerwiegenden Nebenwirkungen (CRS/ICANS [Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom]). Bispezifische Antikörper (BiTE) sind eine Therapie «von der Stange» mit regelmässiger Administration bis zum Progress. Es kommt zu einer signifikanten Immunsuppression und Nebenwirkungen (CRS/ICANS) sind möglich. Die nötige komplexe Infrastruktur und die hohen Kosten sind bei den Therapien generell problematisch.¹³

CAR-T-Zell-Therapien bei soliden Tumoren

Über die Therapiefortschritte beim malignen Gliom (GBM) berichtete Prof. Dr. med. Denis Migliorini. Die bekannten CAR-T-Zielmoleküle im malignen Gliom sind IL13Rα2, HER2 und EGFRvIII. Aufgrund von «tumor escape», genetischer Heterogenität im Tumor und einer immunsuppressiven Tumormikroumgebung gibt es aber Bedarf an neuen Zielmolekülen oder multivalenten CAR-T-Zell-Therapien.¹⁴ Um möglichst effiziente Therapien zu erhalten, wird nun versucht, verschiedene Strategien zu kombinieren: multispezifische CAR-T-Zellen, eine Kombination von CAR-T-Zellen mit Immuncheckpoint-Inhibitoren oder mit genetisch veränderten dendritischen Vorläuferzellen (DCP). Bivalente CAR-T-Zellen könnten die Herausforderung der hohen Tumorheterogenität besser meistern als monovalente Ansätze, indem sie die Population der zielpositiven Tumorzellen vergrössern.

In einer Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie (CTIM40) werden CAR-T-Zellen, die sowohl auf EGFR als auch auf IL13Rα2 abzielen, bei Patient:innen mit EGFR-amplifiziertem rezidiviertem GBM untersucht. Bei den drei bisher untersuchten Patient:innen schrumpfte damit der Tumor im MRT; die Behandlung zeigt vielversprechende erste Ergebnisse.¹⁵ Auch die Kombination mit Immuncheckpoint-Inhibitoren wird bereits getestet, da die EGFRvIII-CAR-T-Zell-Therapie in Phase-I-Studien nach wie vor Krankheitsprogress zeigt und eine vermehrte PD-L1-Expression aufweist.¹⁶

In einer Phase-I-Studie mit sieben Patient:innen mit neu diagnostiziertem MGMT-unmethyliertem Glioblastom wurden nun EGFRvIII-CAR-T-Zellen in Kombination mit Pembrolizumab (PD-1-Inhibitor) getestet. Einzelzellanalysen zeigten nach der Behandlung vermehrt Makrophagen und reduzierte T-Zell-Werte.¹⁷

Eine weitere Kombinationstherapie besteht aus veränderten dendritischen Vorläuferzellen (DCP), die FLT3L und IL-12 produzieren. Die mit immunstimulierenden Zytokinen bewaffneten DCP differenzieren in Typ-I-DC (cDC1) und unterdrücken das Tumorwachstum. In Kombination mit gegen GD2 gerichteten CAR-T-Zellen wurde in einem Tumor-Maus-Modell das Überleben signifikant verlängert.¹⁸ Diese neuen Daten verdeutlichen das Potenzial von Kombinationstherapien bei soliden Tumoren.

Okuläre Malignome – verschiedene Arten und ihre Behandlung

Dr. med. Ann Schalenbourg präsentierte die Besonderheiten bei der Behandlung verschiedener okulärer Malignome.

Das konjunktivale Melanom ist sehr selten und gehört zu den kutanen Melanomen. Die konservative Behandlung besteht aus chirurgischer Entfernung des Tumors gefolgt von Radiotherapie, Kryotherapie oder topischer Chemotherapie. Beim etwas häufigeren uvealen Melanom bringt Protonentherapie die besten Ergebnisse.

Das 10-Jahres-Metastasenrisiko beträgt rund 30%, abhängig von Risikofaktoren (wie dem Verlust der BAP1-Expression). Bis vor Kurzem gab es für Melanommetastasen keine Behandlung, mit dem BiTE-Antikörper Tebentafusp gibt es nun aber erstaunliche Überlebensverlängerungen.¹⁹ Das Fehlen adjuvanter Therapiemöglichkeiten sowie das Streuungsrisiko bei Biopsien bleibt aber weiterhin problematisch.

Bei den sehr seltenen okulären Lymphomen gibt es zwei Typen. Primäre intraokuläre (vitreoretinale) Lymphome (PIOL) sind schwer zu diagnostizieren, gehören zu den ZNS-Lymphomen und sind meist DLBCL-Typ-Tumoren. Das extrem seltene primäre Uveallymphom gehört zu den systemischen B-Zell-Lymphomen. Eine Radiotherapie ist in 90% der Fälle erfolgreich. Die meisten Uveallymphome stammen aus der Marginalzone und haben generell eine bessere Prognose.

Intraokuläre Metastasen – ein therapeutischer Notfall

Eine dritte Gruppe der okulären Malignome sind intraokuläre Metastasen. Der Primärtumor ist bei Frauen zu 75% ein Mammakarzinom, bei Männern zu 42% ein Bronchialkarzinom.²⁰ Multiple, nicht pigmentierte (selten auch pigmentierte) Läsionen weisen auf Metastasen hin. Da sie meist schnell wachsen und aggressiv sind, das Auge aber relativ klein ist, sind intraokuläre Metastasen immer ein Notfall und müssen schnell behandelt werden, um das Augenlicht nicht zu verlieren.

Wichtig bei der Radiotherapie ist es auch, genau zu lokalisieren, welcher Teil des Auges bestrahlt werden muss – die gute Zusammenarbeit zwischen Onkolog:innen, Ophthalmolog:innen und Radiolog:innen ist für den Erfolg relevant. Die Entwicklung einer adjuvanten Behandlung wäre hier essenziell, um die Prognose für Patient:innen mit Metastasen zu verbessern.

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Literatur: