Schwerpunkt Checkpoint-Inhibition

Entwicklungen in der Immunonkologie

Jatros

Autor:

Dr. Sebastian Ochsenreither

Charité Comprehensive Cancer Center Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie Charité Campus Benjamin Franklin, Berlin E-Mail: sebastian.ochsenreither@charite.de

15.09.2016

Die aktuellen Entwicklungen in der Immunonkologie, speziell im Bereich der Checkpoint-Blockade, haben in den letzten Jahren vor allem das Feld der Onkologie revolutioniert. Auch auf dem weltweit größten Kongress der internistischen Onkologie, der Jahrestagung der ASCO in Chicago, nahmen wie auch die Jahre zuvor die aktuellen Entwicklungen im Bereich der Checkpoint-Inhibition eine zentrale Stellung ein. <div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Wir sehen nach mehr als fünf Jahren PD-1-/PD-L1-Blockade immer noch eine Ausweitung der Indikationen auf weitere Tumorentitäten.</li> <li>Neben dem Melanom gibt es die meisten Daten zu NSCLC, Kopf-Hals-Karzinomen, Nieren- und Urothelkarzinomen, wobei sich die aktuellen Studienbemühungen auf Indikationen in der Erstlinie und adjuvante Indikationen konzentrieren.</li> <li>Wichtige Schwerpunkte in der Zukunft sind Kombinationen von CTLA-4- und PD-1-/PD-L1-Inhibitoren ebenso wie die Kombination von Checkpoint-Inhibition mit konventionellen Therapiestrategien.</li> <li>Auch kommende Generationen von Checkpoint-Modulatoren, wie z.B. OX40, haben das Potenzial, die Wirksamkeit der ungerichteten T-Zell-Therapie weiter zu erhöhen.</li> </ul> </div> <h2>Checkpoint-Blockade: fünfte Therapiesäule in der Onkologie</h2> Der erste Wirkmechanismus im Sinne einer Checkpoint-Blockade war die Inhibition von CTLA-4. Die Wirksamkeit dieser Therapiestrategie war weitestgehend auf das kutane Melanom beschränkt.1 Die Entwicklung der Checkpoint-Inhibitoren der zweiten Generation, welche die Interaktion von PD-1 und PD-L1 blockieren, hat die Immuntherapie in der Onkologie revolutioniert und die empirische Einteilung von Tumorentitäten in immunogen oder nicht immunogen ad absurdum geführt. Diverse Tumoren, welche bis dahin als nicht immunogen eingestuft worden waren, sprachen auf diese unspezifische Therapieform in überraschender Weise an. Speziell Tumoren mit einer hohen Mutationsrate, zum Beispiel Noxen-assoziierte Malignome, wie das kutane Melanom, die Karzinome im Kopf-Hals-Bereich und Bronchialkarzinome, profitieren klinisch von dieser Behandlung.2 Eine mögliche Erklärung ist die hohe Anzahl an somatischen Mutationen, die zur Translation alterierter Proteine und zur Präsentation von Neoantigenen führen.3 Entsprechend hat sich nicht nur die Expression des PD-1-Liganden im Tumorgewebe, sondern auch die Infiltration des Tumors durch zytotoxische T-Zellen und inflammatorische Expressionssignaturen als prädiktiver Marker für ein Therapieansprechen auf PD-1/PD-L1-Blockade etabliert.4, 5 In der Onkologie hat sich die Checkpoint-Blockade neben Operation, Strahlentherapie, zytostatischer Therapie und &bdquo;targeted therapy“ definitiv als fünfte Säule der Tumortherapie etabliert. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Derma_1603_Weblinks_Seite51.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Melanom: Modellerkrankung auch bei Checkpoint-Blockade</h2> Das Melanom gilt seit jeher als Modellerkrankung für die Tumorimmunologie, und auch im Bereich Checkpoint-Inhibition ist die klinische Entwicklung hier am weitesten fortgeschritten. Das diesjährige Update im Bereich Checkpoint-Blockade beim Melanom brachte für die palliative Situation wenig Neues. In Europa sind derzeit sowohl Ipilimumab als auch Pembrolizumab und Nivolumab für jede Therapielinie zugelassen. Darüber hinaus besteht seit einigen Wochen die Möglichkeit, die beiden Substanzklassen kombiniert in der Erstlinie einzusetzen. Hintergrund für dieses Vorgehen ist die CheckMate-067-Studie, bei der Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Nivolumab allein gegen Ipilimumab als Standard bei nicht vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem kutanem Melanom mit den primären Endpunkten Überleben (OS) und progressionsfreies Überleben (PFS) geprüft wurde.6 Das aktuelle Update dieser Studie lieferte wenig Neues. Beeindruckend bleibt, dass auch nach mindestens 18 Monaten Nachbeobachtung das mediane PFS unter Kombination oder Nivolumab-Monotherapie signifikant länger ist als das unter Ipilimumab.7 Daten zum OS sind derzeit noch nicht verfügbar, werden aber mit Spannung erwartet. Diese Daten suggerieren, dass die Hinzugabe eines CTLA-4-Blockers zu Nivolumab oder Pembrolizumab die Ansprechraten weiter verbessern und das PFS verlängern kann. Prospektive Daten zu dieser Fragestellung fehlen. Die Kombination eines PD-1-Blockers mit Ipilimumab in der Standarddosierung von 3mg/kg ist mit einer nicht unerheblichen immunvermittelten Toxizität vergesellschaftet (in der genannten Studie CheckMate 067 traten Grad-3/4-Toxizitäten bei mehr als der Hälfte der Patienten auf6, 7). Hier stellt sich die Frage, ob mit einer reduzierten Ipilimumab-Dosis Toxizität eingespart werden kann, ohne die Wirksamkeit der Kombination einzuschränken. Daten von der KEYNOTE-029-Expansionskohorte, die ebenfalls auf dem ASCO präsentiert wurden, schienen diese Annahme zu bestätigen. In dieser Studie erhielten die Patienten ebenfalls Pembrolizumab als Erstlinientherapie und eine dosisreduzierte Gabe von 4x 1mg/kg Ipilimumab. Die Rate an Grad-3/4-Toxizitäten lag deutlich niedriger, bei 38 % , bei einer Ansprechrate von immerhin 51 % , sodass der Ansatz einer reduzierten Ipilimumab-Dosis parallel zur Blockade von PD-1 sicherlich eine Strategie darstellt, die prospektiv weiterverfolgt werden sollte.8 Wie erwartet ernüchternde Ergebnisse wurden für die uvealen Melanome präsentiert. Die distinkte Biologie dieser Melanomuntergruppe zeigte sich auch in der retrospektiven Analyse von immerhin 58 Patienten mit uvealem Melanom, die mit Nivolumab, Prembrolizumab oder dem PD-L1-Blocker Atezolizumab behandelt wurden. Hier zeigte sich ein Ansprechen bei lediglich zwei Patienten (3 % ), weshalb diese Art der Immuntherapie bei uvealen Melanomen nicht mehr durchgeführt werden sollte.9 <h2>Fortschritte in der thorakalen Onkologie</h2> Neue Entwicklungen bei den Bronchialkarzinomen fanden sich viele. Derzeit ist die Immuntherapie mit PD-1-Blockade in der Zweitlinie beim NSCLC in Europa zugelassen. Daten aus prospektiven randomisierten Studien für Nivolumab oder Pembrolizmab in Kombination mit einer Platin-haltigen Doublette stehen derzeit noch aus, auch wenn die Phase-I/II-Daten ein günstiges Toxizitätsprofil bei Ansprechraten um die 50 % suggerieren (KEYNOTE-021).10, 11 Bemerkenswert sind die Daten einer Kohorte aus der CheckMate-012-Studie, bei der NSCLC in der Erstlinie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab in deutlich reduzierter Dosis (1mg/kg alle 6 oder alle 12 Wochen) gegeben wurde. Bei Nebenwirkungen, die vergleichbar mit denen unter Nivolumab mono waren, wurden bei einer kleinen Kohorte von 77 Patienten Ansprechraten von 39 % bzw. 47 % beobachtet, sodass diese Kombination prospektiv in der Phase-III-Studie CheckMate-227 geprüft werden wird.12 Ebenfalls ermutigend waren die Daten der CheckMate-032-Studie, bei der SCLC-Patienten mit Nivolumab mono oder in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden. Bei Toxizitäten, die mit denen der CheckMate-067-Studie vergleichbar waren, bei der Melanompatienten in Erstlinie mit dieser Kombination behandelt wurden, wurden Ansprechraten von 19 % bzw. 23 % in den Kombinationsarmen bei einer Abbruchrate von lediglich 11 % bzw. 7 % berichtet.13 Ernüchternd hingegen waren die Daten zum Anti-CTLA-4-Antikörper Tremelimumab, der erst 2015 den &bdquo;Orphan drug“-Status der FDA zur Behandlung des malignen Mesothelioms erhalten hatte. Die aktuell vorgestellte Phase-IIb-Studie zeigte keinerlei Benefit gegenüber Placebo in der Zweit- und Drittlinie, sodass Tremelimumab in dieser Indikation sicherlich keinen Stellenwert hat.14 <h2>Entwicklungen bei anderen Tumorentitäten</h2> Auch bei anderen Entitäten waren Fortschritte im Bereich der Checkpoint-Inhibition zu verzeichnen. Exemplarisch sollen hier drei weitere Tumorentitäten angesprochen werden. Bei den Kopf-Hals-Karzinomen liegen für Checkpoint-Inhibitoren jetzt überzeugende Daten für die Zweitlinie vor, auch hier werden Zulassungen erwartet, und auch hierfür werden derzeit Kombinationen von Chemotherapie mit einem Checkpoint-Inhibitor und Kombinationen von CTLA-4- und PD-1-Blockade in der Erstlinie geprüft.15–17 Die reifsten Daten in diesem Zusammenhang sind sicherlich die der CheckMate-141-Studie. In dieser wurden Patienten in der Zweitlinie 2:1 zwischen Nivolumab und Methotrexat (MTX), Cetuximab oder Paclitaxel randomisiert. Bei insgesamt 361 Patienten zeigte sich ein signifikant längeres Überleben bei weniger therapieassoziierten Nebenwirkungen im Nivolumab-Arm als im Kontrollarm.15 Beim Nierenzellkarzinom ist Nivolumab ab der zweiten Linie bereits zugelassen und wird derzeit als Erstlinientherapie sowie in der adjuvanten Anwendung untersucht. Erste Langzeitdaten implizieren, dass ebenso wie beim Melanom auch beim Nierenzellkarzinom Langzeitüberleben bei einem signifikanten Anteil der Patienten zu erreichen ist. Daten aus einer Phase-I- und einer Phase-II-Studie zeigten 3-Jahres-Überlebensraten von 41 % bzw. 35 % und eine 5-Jahres-Überlebensrate in der Phase-I-Studie von 34 % .18 Beim Blasenkarzinom ist vor Kurzem auf Basis der Kohorte 2 der IMvigor-210-Studie der Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab nach Platin-haltiger Erstlinientherapie zugelassen worden.19 Das aktuelle Update auf dem diesjährigen ASCO beinhaltete immerhin 310 Patienten, welche zum Teil mehrfach vortherapiert worden waren. Die Ansprechraten lagen je nach PD-L1-Expression des Tumors zwischen 26 % und 15 % bei einem medianen Überleben zwischen 7,9 und 11,9 Monaten.20 Bemerkenswert ist die Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibition bei mikrosatelliteninstabilen Tumoren unabhängig vom Primarius. Eine zugrunde liegende Defizienz entsprechender &bdquo;Mismatch repair“-Enzyme kann sowohl im Rahmen des Lynch-Syndroms als auch somatisch auf das Malignom beschränkt vorliegen.21 Bereits letztes Jahr wurde eine kleine Kohorte von Patienten mit mikrosatelliteninstabilen Tumoren mit sowohl kolorektalen als auch nicht kolorektalen Primärtumoren publiziert, die größtenteils sehr gut auf eine Monotherapie mit Pembrolizumab angesprochen hatten.22 Beim diesjährigen ASCO wurde nun eine größere Kohorte von Patienten mit Karzinomen nicht kolorektalen Ursprungs präsentiert. Bei insgesamt 30 Patienten, darunter neun Patientinnen mit Endometriumkarzinomen, neun Patienten mit Gallengangskarzinomen, des Weiteren Patienten mit Karzinomen des Dünndarms, des Magens und des Pankreas, kam es unter Pembrolizumab zu einer kompletten Remission in 30 % der Fälle, mit einer Krankheitskontrollrate von 70 % . Auch hierbei ist wahrscheinlich die hohe Rate an &bdquo;Frame shift“-Mutationen mit einer entsprechend hohen Rate an präsentierten Neoantigenen für die Effizienz der T-Zell-Antwort und somit für das überzeugende Ansprechen maßgeblich.3, 21 <h2>Dritte Generation: agonistische T-Zell-Checkpoint-Moleküle</h2> Prinzipiell gibt es eine Reihe weiterer inhibitorischer Checkpoint-Moleküle, für die inhibitorische Antikörper in der klinischen Entwicklung sind. Hierzu zählen unter anderem LAG-3, TIM-3 und VISTA. Aber auch kostimulatorisch wirksame T-Zell-Checkpoint-Moleküle können durch agonistisch wirkende Antikörper therapeutisch angesprochen werden. Zu diesen Rezeptoren zählen neben anderem OX40, CD137 (4-1BB) und GITR (Abb. 1).23 Unter anderem wurden Daten einer Phase-I-Studie präsentiert, bei der ein OX40-Agonist (MOXR9016) zusammen mit dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab gegeben wurde. OX40 erscheint nach spezifischer Aktivierung zytotoxischer T-Zellen auf deren Oberfläche. Die Applikation von MOXR9016 bewirkt eine zusätzliche Stimulation von adäquat aktivierten zytotoxischen T-Zellen bei gleichzeitiger Inhibition von regulatorischen T-Zellen. Die präsentierten Daten waren durchaus bemerkenswert. Zwar sahen die Prüfärzte praktisch keine zusätzliche Toxizität im Vergleich zur ohnehin sehr gut verträglichen Monotherapie mit Atezolizumab. Dennoch führte die Hinzunahme von MOXR9016 zu einer konventionellen Checkpoint-Inhibition in einigen Fällen nicht nur zu einer deutlichen PD-L1-Expression, sondern auch zu einem erneuten klinischen Ansprechen.24 Diese Daten zeigen uns, dass diese dritte Generation der Checkpoint-Modulation durchaus das Potenzial in sich birgt, die Ansprechraten der klassischen Checkpoint-Inhibition zu verbessern und die Toxizitäten von Kombinationstherapien zu vermindern. </p <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Tarhini A et al: Releasing the brake on the immune system: ipilimumab in melanoma and other tumors. Cancer Biother Radiopharm 2010; 25(6): 601-13 2 Gunturi A, McDermott DF: Nivolumab for the treatment of cancer. Expert Opin Investig Drugs 2015; 24(2): 253-60 3 Riaz N et al: The role of neoantigens in response to the immune checkpoint blockade. Int Immunol 2016; 28(8): 411-9 4 Goldinger SM et al: J Clin Oncol 2015; 33(suppl; abstr 3026) 5 Teixidó C et al: Predictive factors for immunotherapy in melanoma. Ann Transl Med 2015; 3(15): 208 6 Wolchok JD et al: J Clin Oncol 2015; 33(suppl; abstr LBA1) 7 Wolchok JD et al: J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 9505) 8 Long GV et al: J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 9506) 9 Tsai KK et al: J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 9507) 10 Hall RD et al: J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr TPS9104) 11 Papadimitrakopoulou V et al: J Clin Oncol 2015; 33(suppl; abstr 8031) 12 Hellmann MD et al: J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 3001) 13 Antonia SJ et al. J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 100) 14 Kindler HL et al: J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 8502) 15 Ferris RL et al: J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 6009) 16 Bauml J et al: J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 6011) 17 Seiwert TY et al: J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr TPS6101) 18 McDermott DF et al: J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 4507) 19 Hoffman-Censits JH et al: J Clin Oncol 2016; 34(suppl 2S; abstr 355) 20 Dreicer R et al: J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 4515) 21 Dudley JC et al: Microsatellite instability as a biomarker for PD-1 blockade. Clin Cancer Res 2016; 22(4): 813-20 22 Le DT et al: PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 2015; 372(26): 2509-20 23 Sanmamed MF et al: Agonists of co-stimulation in cancer immunotherapy directed against CD137, OX40, GITR, CD27, CD28, and ICOS. Semin Oncol 2015; 42(4): 640-55 24 Infante JR et al: J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 101)  </div>

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