Empfehlungen zur adjuvanten Chemotherapie und Denosumab

<p class="article-intro">Beim Swiss Oncology & Hematology Congress (SOHC) 2018 diskutierten Experten das Für und Wider der dosisdichten adjuvanten Chemotherapie und der Gabe von Denosumab bei der adjuvanten Behandlung mit Aromatase-Inhibitoren. In der anschliessenden Abstimmung gaben sie ihre Konsensus-Empfehlungen ab.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Pro und Contra der dosisdichten adjuvanten Chemotherapie</h2> <p>PD Dr. med. Christian Kurzeder, Universit&auml;tsspital Basel, und PD Dr. med. Thomas Ruhstaller, Kantonsspital St. Gallen, diskutierten die dosisdichte adjuvante Chemotherapie beim Mammakarzinom. Kurzeder sprach sich daf&uuml;r aus, denn &laquo;wenn eine Chemotherapie verabreicht wird, sollte sie in der optimalen Dosis gegeben werden&raquo;, sagte er. Mehrere Studien mit einem Follow-up von bis zu zehn Jahren konnten zeigen, dass eine dosisdichte Chemotherapie im Vergleich zu nicht dosisdichten Regimen das krankheitsfreie &Uuml;berleben (DFS) und das Gesamt&uuml;berleben (OS) bei Patientinnen mit lymphknotenpositivem Mammakarzinom verl&auml;ngerte. Gleichzeitig traten unter den dosisdichten Regimen weniger F&auml;lle schwerer Neutropenie auf.^1&ndash;3 Die aktuellste Studie, AGO-iddETC, schloss Hochrisikopatientinnen mit vier oder mehr beteiligten Achsellymphknoten ein. Nach einem Follow-up von zehn Jahren lag die Rate des eventfreien &Uuml;berlebens (EFS) im Standard-Chemotherapie-Arm bei 47 % , im iddEPC-Arm bei 56 % (p=0,00014), die 10-Jahres-OS-Rate betrug im Standard- Arm 59 % , im iddEPC-Arm 69 % (p=0,0007). Der EFS-Benefit der dosisdichten adjuvanten Chemotherapie war unabh&auml;ngig vom Menopause-, Hormonrezeptor- oder HER2-Status.³ Kurzeder zitierte noch eine Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists&rsquo; Collaborative Group (EBCTCG), die 16 randomisierte Studien mit mehr als 21 000 Patientinnen auswertete. Das Ergebnis: Patientinnen, die ihre Chemotherapie alle zwei Wochen erhielten, hatten im Vergleich zu Patientinnen mit einem dreiw&ouml;chigen Intervall ein um 17 % niedrigeres Rezidivrisiko und eine um 15 % geringere Wahrscheinlichkeit, innerhalb von zehn Jahren an Brustkrebs zu sterben.⁴<br /> Ruhstaller nahm die Contra-Position ein. Er wies vor allem auf die h&ouml;here Toxizit&auml;t einer dosisdichten Chemotherapie hin und zeigte Studien, die keinen signifikanten Vorteil bei gleichzeitig st&auml;rkeren Nebenwirkungen der dosisdichten Chemotherapie erbrachten.^{5, 6} Ausserdem spiele die Therapie der Kontrollgruppe in den randomisierten Studien eine grosse Rolle, betonte er. Werde dort beispielsweise Paclitaxel alle drei Wochen eingesetzt, sei nicht sicher zu sagen, ob der Vorteil des dosisdichten Regimes in ihm selbst oder in der Unterlegenheit von Paclitaxel begr&uuml;ndet sei, erkl&auml;rte er.⁷ Im Vergleich mit derzeitigen Standardregimen sei lediglich ein Trend zugunsten der dosisdichten Chemotherapie bei Hochrisikopatientinnen zu erkennen. Der Abschlussbericht der St. Gallen Consensus Conference nannte die dosisdichte Chemotherapie als akzeptabel bei Hochrisikopatientinnen, wobei nur eine Minderheit des Gremiums dieses Therapieregime bevorzugte.⁸ Hochrisikopatientinnen sind beispielsweise Frauen, bei denen mehr als vier Lymphknoten befallen sind. Andere profitieren von dem dosisdichten Regime nicht.⁹ In den NCCNGuidelines zum Mammakarzinom geh&ouml;rt die dosisdichte Chemotherapie dagegen zu den bevorzugten Regimen.¹⁰ <br />Das Ergebnis der Abstimmung des Konsensusgremiums zeigt Abbildung 1.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Onko_1806_Weblinks_lo_onko_1806_s17_abb1.jpg" alt="" width="2189" height="782" /></p> <h2>Denosumab bei adjuvanter antihormoneller Therapie</h2> <p>Die Denosumab-Therapie bei der adjuvanten Behandlung mit Aromatase-Inhibitoren diskutierten PD Dr. med. Peter Dubsky, Klinik St. Anna, Luzern, und PD Dr. med. Khalil Zaman, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne. Dubsky pl&auml;dierte f&uuml;r den Einsatz von Denosumab in diesem Setting. Grunds&auml;tzlich gingen Knochenbr&uuml;che bei &auml;lteren Patienten mit einer h&ouml;heren Mortalit&auml;t einher, erkl&auml;rte er.¹¹ Denosumab und Bisphosphonate hemmen die Osteoklastenaktivit&auml;t und damit den Abbau von Knochensubstanz auf unterschiedlichen Wegen.¹² Die antiresorptive Wirkung von Denosumab ist jedoch st&auml;rker als die der Bisphosphonate, was zu einer st&auml;rkeren Zunahme der Knochendichte f&uuml;hrt. In der ABCSG-18-Studie war die Zeit bis zum Auftreten der ersten Fraktur im Vergleich zu Placebo signifikant verl&auml;ngert.¹³ F&uuml;r Denosumab spr&auml;chen zudem die bessere Compliance der Patientinnen sowie die geringeren Nebenwirkungen, erkl&auml;rte Dubsky.^{12, 13} Nach dem Absetzen der Therapie kommt es jedoch zu einem Rebound- Ph&auml;nomen: Die Knochenresorption ist verst&auml;rkt, die Knochendichte nimmt deutlich ab und die Frakturraten steigen an.¹⁴ Die Schweizer Leitlinien empfehlen daher nach dem Therapieende eine sequenzielle Therapie mit Bisphosphonaten f&uuml;r 12 bis 24 Monate.¹⁵<br /> Zaman setzte sich kritisch mit Denosumab auseinander und betonte, dass es dabei ausschliesslich um den Einsatz im Rahmen der antihormonellen Therapie des Mammakarzinoms gehe. Er zeigte anhand von Fallbeispielen den starken Rebound- Effekt nach Absetzen der Substanz auf. Auch die Post-hoc-Analyse der FREEDOM- Studie wies einen Anstieg der Rate an Wirbelbr&uuml;chen von 1,2/100 Teilnehmerjahren w&auml;hrend der Therapie auf 7,1/100 Teilnehmerjahre nach Therapieende (Placebo: 8,5/100 Teilnehmerjahre) nach. Das Risiko f&uuml;r multiple Wirbelfrakturen war nach der Denosumab-Gabe um 3,4 % erh&ouml;ht (Placebo: 2,2 % ). Die Autoren raten daher zu einer raschen Anschlussbehandlung mit einer anderen antiresorptiven Therapie.¹⁶ Zaman empfahl ein enges Monitoring der Patientinnen und die Gabe von Zoledrons&auml;ure. Alternativen zu Denosumab seien Bisphosphonate, vor allem Zoledrons&auml;ure, sagte er. F&uuml;r Zaman ist Denosumab aufgrund des Rebound-Effekts nicht mehr die erste Wahl f&uuml;r die Frakturprophylaxe unter Aromatase-Inhibitoren. Die Ergebnisse der Konsensusabstimmung zeigt Abbildung 2.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Onko_1806_Weblinks_lo_onko_1806_s18_abb2.jpg" alt="" width="2189" height="746" /></p></p> <p class="article-quelle">Quelle: Swiss Oncology & Hematology Congress, 27. bis 29. Juni 2018, Technopark Zürich </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Citron ML et al.: Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B trial 9741. J Clin Oncol 2003; 21: 1431-9 <strong>2</strong> Del Mastro L et al.: Fluorouracil and dose-dense chemotherapy in adjuvant treatment of patients with early-stage breast cancer: an open-label, 2 &times; 2 factorial, randomised phase 3 trial. Lancet 2015; 385: 1863-72 <strong>3</strong> M&ouml;bus V et al.: Ten-year results of intense dose-dense chemotherapy show superior survival compared with a conventional schedule in high-risk primary breast cancer: final results of AGO phase III iddEPC trial. Ann Oncol 2018; 29: 178-85 <strong>4</strong> Gray R et al.: Increasing the dose density of adjuvant chemotherapy by shortening intervals between courses or by sequential drug administration significantly reduces both disease recurrence and breast cancer mortality: an EBCTCG meta-analysis of 21,000 women in 16 randomised trials. 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium, Abstract GS1-01 <strong>5</strong> Swain SM et al.: Definitive results of a phase III adjuvant trial comparing three chemotherapy regimens in women with operable, node-positive breast cancer: the NSABP B-38 trial. J Clin Oncol 2013; 31: 3197- 204 <strong>6</strong> Therasse P et al.: Final results of a randomized phase III trial comparing cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil with a dose-intensified epirubicin and cyclophosphamide + filgrastim as neoadjuvant treatment in locally advanced breast cancer: an EORTC-NCIC-SAKK multicenter study. J Clin Oncol 2003; 21: 843-50 <strong>7</strong> Goldvaser H et al.: Influence of control group therapy on the benefit from dose-dense chemotherapy in early breast cancer: a systemic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2018; 169: 413-25 <strong>8</strong> Curigliano G et al.: Deescalating and escalating treatments for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2017. Ann Oncol 2017; 28: 1700-12 <strong>9</strong> Leitlinienprogramm Onkologie: S3-Leitlinie Fr&uuml;herkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, Version 4.0, 2017, AWMF-Registernummer: 032-045OL (abgerufen am 9. 8. 2018) <strong>10</strong> NCCN Guidelines Breast Cancer, Version 1.2018 (abgerufen am 9. 8. 2018) <strong>11</strong> Bliuc D et al.: Mortality risk associated with low-trauma osteoporotic fracture and subsequent fracture in men and women. JAMA 2009; 301: 513-21 <strong>12</strong> Anastasilakis AD et al.: Therapy of endocrine diseases: denosumab vs bisphosphonates for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Eur J Endocrinol 2018; 179: R31-45 <strong>13</strong> Gnant M et al.: Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 386: 433-43 <strong>14</strong> Tsourdi E et al.: Discontinuation of denosumab therapy for osteoporosis: a systematic review and position statement by ECTS. Bone 2017; 105: 11-7 <strong>15</strong> Meier C et al.: Medikament&ouml;se Osteoporosetherapie: Behandlungsdauer und Vorgehen nach Therapieende. Schweiz Med Forum 2017; 17: 873-7 <strong>16</strong> Cummings SR et al.: Vertebral fractures after discontinuation of denosumab: a post hoc analysis of the randomized placebo- controlled FREEDOM trial and its extension. J Bone Miner Res 2018; 33: 190-8</p> </div> </p>