Myeloproliferative Neoplasie (MPN) und die chronische myeloische Leukämie (CML)

Die wichtigsten Studien vom ASH zu MPN und CML

Leading Opinions

Autor:

Dr. med. Nathan Cantoni

Leitender Arzt Hämatologie Kantonsspital Aarau AG Medizinische Universitätsklinik Abteilung Onkologie, Hämatologie und Transfusionsmedizin E-Mail: nathan.cantoni@ksa.ch www.ksa.ch/oht

05.03.2020

Wie häufig in den letzten Jahren nahmen die myeloproliferativen Neoplasien (MPN) und die chronische myeloische Leukämie (CML) am ASH-Meeting einen vergleichsweisen bescheidenen Platz ein. In Orlando wurden hauptsächlich neue therapeutische Möglichkeiten für die Behandlung von MPN sowie ein Update der Zulassungsstudie von Ropeginterferon alfa-2b für die Behandlung der Polycythaemia vera (PV) vorgestellt. Bei der CML standen vor allem Studien über die therapiefreie Remission (TFR) im Vordergrund. <hr /> <h2>Ropeginterferon alfa-2b für die Behandlung der PV</h2> In der PROUD- & CONTINUATION-PV-Studie wurden 257 Patienten mit PV zwischen einer Behandlung mit Hydroxyurea (Standardbehandlung) und einer Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b randomisiert.1 Ropeginterferon alfa-2b ist ein neues, lang wirkendes monopegyliertes Interferon, welches alle 2 Wochen gespritzt werden muss. Durch diese neue Applikationsform werden eine bessere Verträglichkeit und dementsprechend eine bessere Adhärenz erwartet. Die Daten des guten Ansprechens auf Ropeginterferon alfa-2b im Vergleich zu Hydroxyurea (HU) wurden bereits in der Vergangenheit gezeigt. Nach einem Follow- up von 48 Monaten konnte am aktuellen ASH-Meeting weiterhin ein besseres Ansprechen unter Ropeginterferon alfa- 2b im Vergleich zu HU gezeigt werden (Rate an kompletten hämatologischen Remissionen unter Ropeginterferon alfa-2b 61 % vs. Hydroxyurea 43 % ; p=0,02). Im Verlauf der Behandlung konnte in der interventionellen Gruppe auch eine deutliche Reduktion der JAK- 2V617F-Allellast bestätigt werden (molekulares Ansprechen unter Ropeginterferon alfa-2b 67 % , in der Hydroxyurea- Gruppe 26 % ; p<0,0001). Zusätzlich konnte bei 13 Patienten unter Ropeginterferon alfa-2b eine komplette molekulare Remission (CMR, definiert als JAK- 2V617F-Allellast <1 % ) erreicht werden, in der Standardgruppe mit Hydroxyurea erreichte kein Patient eine CMR. Die Verträglichkeit war im Verlauf der Behandlung weiterhin gut ohne neue Komplikationen. Nur wenige thromboembolische Ereignisse wurden in beiden Gruppen festgestellt und waren statistisch nicht signifikant unterschiedlich. Interessanterweise wurden nach 4 Jahren Beobachtungszeit unter Ropeginterferon alfa-2b weiterhin nicht über sekundäre Tumoren berichtet, in der HU-Gruppe dagegen waren es 5 Patienten mit sekundären Neoplasien (2 akute Leukämien, 2 Basalzellkarzinome und 1 Melanom). Diese Daten bestätigen insgesamt, dass langfristig Ropeginterferon alfa-2b neben einem hämatologischen noch ein molekulargenetisches Ansprechen mit Reduktion der JAK2V617F-Allellast erzeugen kann. In Europa ist das Medikament bereits zugelassen, in der Schweiz sollte die Zulassung in den nächsten Monaten hoffentlich folgen. <h2>Behandlung mit Luspatercept von Patienten mit einer Myelofibrose und Anämie</h2> Patienten mit einer primären oder sekundären Myelofibrose zeigen häufig eine relevante Anämie und die Behandlungsoptionen diesbezüglich sind begrenzt. Luspatercept bindet überexprimierte TGF-β-Liganden und hebt so deren hemmenden Effekt auf die Erythrozytendifferenzierung auf. Luspatercept wurde bisher bei Patienten mit einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) oder einer Beta- Thalassämie erfolgreich getestet. In dieser Phase-II-Studie aus Cleveland, USA, mit 74 Patienten wurde die Wirksamkeit von Luspatercept in der Behandlung der Anämie bei Patienten mit einer Myelofibrose untersucht.2 Der primäre Endpunkt zur Überprüfung der Wirksamkeit wurde als Hb-Anstieg ≥15g/l bei jeder Messung für mehr als 12 Wochen innerhalb der ersten 24 Wochen (Patienten ohne Transfusionsabhängigkeit bei Therapiebeginn) bzw. als Unabhängigkeit von Bluttransfusionen (Patienten mit Transfusionsabhängigkeit bei Therapiebeginn) definiert (Tab. 1). Der sekundäre Endpunkt war ein Hb-Anstieg im Durchschnitt um ≥15g/l für mehr als 12 konsekutive Wochen (Patienten ohne Transfusionsabhängigkeit bei Therapiebeginn) bzw. eine Reduktion der Bluttransfusionen um 50 % (Patienten mit Transfusionsabhängigkeit bei Therapiebeginn). Bei Patienten ohne zusätzliche Behandlung der Myelofibrose konnte der primäre Endpunkt zu 14 % (Patienten ohne Transfusionsabhängigkeit) bzw. 10 % (Patienten mit Transfusionsabhängigkeit) erreicht werden, der sekundäre Endpunkt wurde bei 18 % bzw. 38 % der Patienten erreicht. Bei den Patienten mit einer gleichzeitigen Ruxolitinib-Behandlung wurde der primäre Endpunkt zu 21 % (Patienten ohne Transfusionsabhängigkeit) bzw. 32 % (Patienten mit Transfusionsabhängigkeit) erreicht, der sekundäre Endpunkt in 64 % bzw. 53 % der Fälle. Das Nebenwirkungsprofil war ebenfalls sehr erfreulich, ähnlich wie in den anderen Luspatercept-Studien bei MDS-Patienten traten hauptsächlich Bluthochdruck, Knochenschmerzen und Durchfall als beobachtete Komplikationen auf. Zusammengefasst beweisen diese Daten die gute Wirkung von Luspatercept in der Behandlung einer Anämie auch bei Patienten mit einer Myelofibrose, insbesondere bei Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit einem JAK1/2-Inhibitor wie Ruxolitinib. Selbstverständlich müssen diese Resultate in weiteren Studien bestätigt werden, sie eröffnen aber neue und hoffnungsvolle Therapieoptionen bei dieser Patientenpopulation. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Onko_2001_Weblinks_lo_onko_2001_s27_tab1_cantoni.jpg" alt="" width="550" height="397" /> <h2>Neue Therapieoptionen in der Behandlung von MPN</h2> In Orlando wurden zusätzlich verschiedene neue therapeutische Möglichkeiten in der Behandlung von MPN, insbesondere bei Patienten mit Myelofibrose und Verlust des Ansprechens bzw. ungenügendem Ansprechen auf JAK-Inhibitoren, präsentiert. Eine persönliche Auswahl wird hier dargestellt. Garcia et al. haben eine Phase-II-Studie mit Navitoclax in Kombination mit Ruxolitinib für die Behandlung von 34 Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose vorgestellt.3 Ruxolitinib als zugelassene Behandlung der Myelofibrose ist sehr gut wirksam in der Kontrolle der Splenomegalie sowie der konstitutionellen Beschwerden. Bei ungenügendem Ansprechen oder bei Verlust des Ansprechens sind weiterhin keine therapeutischen Optionen vorhanden. Navitoclax ist ein neuer BCL2-Inhibitor und hat bereits in präklinischen Studien eine zytotoxische Wirkung gegen MPN-Zelllinien gezeigt. Durch eine Kombination von Navitoclax mit Ruxolitinib wird eine bessere zytotoxische Wirkung gegenüber MPN-mutierten Zellen mit nachfolgender Inhibition der Fibrosierung im Knochenmark postuliert. Dementsprechend sollte eine Resistenz gegen eine klassische Behandlung mit JAK-Inhibitoren überwunden werden. Der primäre Endpunkt, definiert als Reduktion der Splenomegalie um mindestens 35 % gemessen mit MRI nach 24 Wochen, wurde bei 30 % der Patienten erreicht. Bei mehr als 50 % der Patienten war die Milz zusätzlich nicht mehr palpabel und bei circa einem Viertel der Patienten konnte sogar eine Reduktion der Myelofibrose dokumentiert werden. Im Blutbild konnte man eine leichte Besserung der Anämie sowie eine Normalisierung einer Leukozytose, falls initial vorhanden, feststellen. Zusammengefasst lässt sich feststellen, dass man bei diesen mit Ruxolitinib vorbehandelten Patienten mit der Zugabe eines BCL2-Inhibitors ein erneutes Ansprechen erreichen konnte. Die zweite spannende Substanz ist Bomedemstat, ein oraler LSD1-Inhibitor. LSD1 («lysine-specific demethylase 1») ist ein epigenetisches Enzym, das entscheidend ist für die Differenzierung sowie die Normalfunktion der myeloischen Zellreihen, insbesondere für die Megakaryopoese. Zusätzlich ist LSD1 bei MPN-Patienten überexprimiert. In MPN-Mausmodellen konnte man bereits zeigen, dass Bomedemstat zu einer Reduktion der Splenomegalie, der im Blutbild erhöhten Zellzahlen, der inflammatorischen Zytokine sowie der Myelofibrose führen kann. In einer laufenden Phase-II-Studie in den USA wird aktuell die Wirkung von Bomedemstat bei Patienten mit einer Myelofibrose, die resistent gegen Ruxolitinib sind, getestet.4 Am ASH-Meeting 2019 wurden die ersten vorläufigen Daten vorgestellt: Reduktion der Splenomegalie bei 50 % der Patienten (nach 12 Wochen) bzw. 75 % (nach 24 Wochen) sowie Verminderung der konstitutionellen Beschwerden bei 79 % der Patienten (nach 12 Wochen) bzw. 89 % (nach 24 Wochen). Auch hier werden weitere Daten benötigt, diese ersten Resultate sind aber sicher vielversprechend. BET («Bromodomain and Extra-Terminal Domain»)-Proteine regulieren wichtige onkogene Signalwege, einschliesslich der NFΚB-und TGFβ-Signalwege, die eine zentrale Rolle in der Zytokinproduktion sowie der Knochenmarkfibrose spielen und so an der Pathogenese der Myelofibrose beteiligt sind. CPI-0610, ein selektiver und wirksamer BET-Protein-Inhibitor (BETi), hat in präklinischen Untersuchungen zusammen mit JAK-Inhibitoren eine synergistische Wirkung in der Behandlung der Myelofibrose gezeigt. John Mascarenhas hat in Orlando die ersten Daten der laufenden MANIFEST-Studie vorgestellt, einer Phase-II-Studie zur Überprüfung der Wirksamkeit von CPI-0610 als Monotherapie oder in Kombination mit Ruxolitinib bei Patienten mit einer refraktären Myelofibrose.5 Die meisten Patienten in der Monotherapie- Gruppe und vor allem in der Kombinationsgruppe zeigten eine deutliche Reduktion der Splenomegalie sowie eine deutliche Verbesserung der konstitutionellen Beschwerden, gemessen mit dem «MPN Assessment Form Total Symptom Score» (MPN-SAF TSS). Als hinweisend auf eine krankheitsmodifizierende Wirkung, insbesondere in der Kombination mit Ruxolitinib, konnten zusätzlich eine Reduktion der Fibrosierung im Knochenmark (22 % bzw. 44 % der Patient mit Monotherapie bzw. Kombination mit Ruxolitinib) sowie eine Verbesserung einer Anämie (55 % bzw. 13 % der Patienten unter Monotherapie bzw. unter der Kombination mit Ruxolitinib) dokumentiert werden. Die MANIFEST-Studie rekrutiert weiter und wir können gespannt sein auf die weiteren Resultate zu CPI-0610. <h2>Therapiefreie Remission bei der CML</h2> In den CML-Sessions wurden verschiedene Studien über das Absetzen der CML-Behandlung vorgestellt. Mittlerweile hat sich die therapiefreie Remission (TFR) bei der CML gut etabliert und wird als mögliches Therapieziel bei CML-Patienten betrachtet. Aus Japan kommt die allererste Studie zum Absetzen der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) bei Kindern mit CML, die beim ASH vorgestellt wurde.6 Ähnlich wie bei den Studien mit Erwachsenen wurde die TKI-Therapie bei Kindern (Alter <20 Jahre) mit einer MR 4.0 für mindestens 2 Jahre sowie nach einer Gesamtdauer der CML-Behandlung von mindestens 3 Jahren abgesetzt. Die TFR-Rate nach 12 Monaten (primärer Endpunkt) war, ähnlich wie bei den Erwachsenen, 50 % (Abb. 1). Bei den Patienten mit einem Verlust der MMR konnte nach erneuter Einleitung der Behandlung mit einem TKI wieder eine MR 4.0 erreicht werden. Wichtig zu merken ist hier aber die geringe Rate an Kindern, die die Kriterien für das Stoppen der Therapie erfüllten: Die Autoren berichteten über 300 gescreente und nur 22 eingeschlossene CML-Patienten (Einschlussrate von 7 % ). Diese kleine Studie gibt Hinweise auf die Möglichkeit des Absetzens der TKI-Therapie bei Kindern, weitere Untersuchungen werden diesbezüglich aber benötigt. Außerdem wurde ein Update der ASTIM- Studie aus Frankreich, der Nachfolgestudie der STIM-Studie, mit einer 15-jährigen Beobachtungszeit bei 128 Patienten gezeigt.7 Die mittlere Beobachtungszeit nach dem 1. Absetzversuch war 6,5 Jahre (5,4–14,9 Jahre), bei 32 Patienten (49 % der Rezidive) erfolgte auch ein 2. Absetzversuch. Die TFR-Rate in dieser Studie war 45,7 % , die Dauer der TKI-Behandlung sowie der Phase mit einer MR 4.0 war in der Multivariatanalyse für ein erfolgreiches Absetzen statistisch signifikant. Die neue Erkenntnis aus diesem Update ist aber, dass bei 9 Patienten (14 % der Rezidive) ein Rezidiv erst 2 Jahre nach Absetzen der Therapie festgestellt wurde. Als Risikofaktor für ein spätes Rezidiv wurde eine sogenannte instabile molekulare Remission, definiert als zweimaliger MR 4.5-Verlust oder einmaliger Anstieg über MR 4.0 2 Jahre nach Absetzen des TKIs, identifiziert. Dementsprechend könnte man bei Patienten mit einer stabilen molekularen Remission die Intervalle für das BCR/ABL-Monitoring im Verlauf ausdehnen, ein lebenslängliches Monitoring ist aber weiterhin notwendig, da eben späte Rezidive möglich sind. Die TFR-Rate nach dem 2. Absetzversuch war mit 31,3 % deutlich geringer, aber vergleichbar mit den Resultaten anderer Studien, wie zum Beispiel in der Analyse der Daten aus einem anderen französischen Register mit einer TFR-Rate von 33 % nach einer Beobachtungszeit von 48 Monaten nach dem 2. Absetzversuch.8 In dieser Studie konnte man zusätzlich zeigen, dass eine MR 4.5 (3 Monate nach dem 2. Absetzversuch) sowie eine TFR-Rate von mehr als 6 Monaten nach dem 1. Absetzversuch den Erfolg des 2. Absetzversuchs positiv beeinflussen. Ebenfalls aus Frankreich stammte die dritte Studie über TFR: Hier wurde das Absetzen von TKI der 2. Generation (Dasatinib oder Nilotinib) als Erstlinienbehandlung oder nach Therapieversagen bzw. -intoleranz mit Imatinib untersucht.9 Bei 105 Patienten (28 % Erstlinie, 59 % Zweitlinie, 13 % Drittlinie) war die TFR-Rate mit 57 % vielversprechend und höher als in anderen Studien mit Imatinib. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Onko_2001_Weblinks_lo_onko_2001_s28_abb1_cantoni.jpg" alt="" width="550" height="299" /> <h2>Kombinationstherapie mit Nilotinib und pegyliertem Interferon bei der CML</h2> In der CMLV-Studie wird mit Beteiligung mehrerer Schweizer Zentren die Kombination von pegyliertem Interferon mit Nilotinib versus Nilotinib als Monotherapie bei der Erstlinienbehandlung von 717 CML-Patienten untersucht. Mit der Zugabe von pegyliertem Interferon wird eine bessere Remission im Hinblick auf TFR postuliert. Am ASH-Meeting 2019 wurden die Resultate zum ersten koprimären Endpunkt, dem Erreichen einer MMR nach 18 Monaten, vorgestellt.10 Mit einer MMR-Rate von 87 % in der Kombinations- vs. 82 % in der Monotherapie-Gruppe wurde der erste koprimäre Endpunkt enttäuschenderweise nicht erreicht. Nur die sekundären Endpunkte (MR 4.0 und MR 4.5 nach 18 Monaten) zeigten einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten der Behandlung mit Nilotinib und pegyliertem Interferon (MR 4.0: 49 % vs. 40 % ; MR 4.5: 32 % vs. 23 % ). Da für die TFR eine tiefe Remission, also MR 4.0 oder MR 4.5, wichtig ist, kann man hoffen, dass der zweite koprimäre Endpunkt trotzdem erreicht wird. Diese wichtigeren Daten sind aber erst in 2 Jahren zu erwarten. <h2>Hepatitis-B-Reaktivierung während der Behandlung einer CML</h2> Die Durchführung eines Screenings auf Hepatitis B vor Beginn einer CML-Therapie wird überall empfohlen, da eine Reaktivierung, insbesondere unter TKI, möglich ist. Klare Empfehlungen bzw. Richtlinien diesbezüglich bestehen aber keine. In der Poster- Session wurde zu diesem Thema eine Metaanalyse von 11 aus 2000 gescreenten Studien, die über Hepatitis-B-Reaktivierung berichteten, vorgestellt.11 In diesen Studien wurden über 25 Fälle mit Hepatitis B-Reaktivierung (6 % der untersuchten CML-Population) berichtet: Bei 22 dieser Patienten war das HBs-Antigen (HBs Ag) vor Therapie positiv, nur bei einem Patienten war es negativ (bei 2 Patienten war der HBsAg-Status unbekannt). Die Schlussfolgerung der Autoren ist eine klare Empfehlung der Durchführung eines Hepatitis-B-Screenings mit Bestimmung der Leberwerte und des HBsAg sowie der Evaluation weiterer Abklärungen und einer prophylaktischen Hepatitis- B-Behandlung bei positivem Befund. Selbstverständlich handelt es sich hier nicht um eine prospektive Studie, diese Beobachtung kann aber als wichtiger und praktischer Hinweis für die Betreuung von CML-Patienten betrachtet werden. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Kiladjian JJ et al.: Thromboembolic risk reduction and high rate of complete molecular response with long-term use of ropeginterferon alpha-2b in polycythemia vera: results from a randomized controlled study. ASH 2019, Abstr. #553 2 Gerds A et al.: A phase 2 study of luspatercept in patients with myelofibrosis-associated anemia. ASH 2019, Abstr. #557 3 Garcia J et al.: Results from a phase 2 study of navitoclax in combination with ruxolitinib in patients with primary or secondary myelofibrosis. ASH 2019, Abstr. #671 4 Pettit K et al.: A phase 2a study of the lSD1 inhibitor IMG-7289 (bomedemstat) for the treatment of myelofibrosis. ASH 2019, Abstr. #556 5 Mascarenhas J et al.: MANIFEST, a phase 2 study of CPI-0610, a bromodomain and extraterminal domain inhibitor (BETi), as monotherapy or »add-on” to ruxolitinib, in patients with refractory or intolerant advanced myelofibrosis. ASH 2019, Abstr. #670 6 Shima H et al.: Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor in children with chronic myeloid leukemia (JPLSG STKI- 14 study). ASH 2019, Abstr. #25 7 Rousselot P et al.: A report on 114 patients who experienced treatment free remission in a single institution during a 15 years period: long term follow-up, late molecular relapses and second attempts. ASH 2019, Abstr. #27 8 Legros L et al.: The TKI-free duration after a first discontinuation attempt that failed in CP CML patients is a predictive factor of TKI-free remission after a second attempt. ASH 2019, Abstr. #28 9 Rea D et al.: Prognostication of molecular relapses after dasatinib or nilotinib discontinuation in chronic myeloid leukemia (CML): A FI-LMC STOP 2G-TKI study update. ASH 2019, Abstr. #30 10 Hochhaus A et al.: Nilotinib vs nilotinib plus pegylated interferon (Peg-IFN) induction and nilotinib or peg-IFN maintenance therapy for newly diagnosed BCRABL1 positive chronic myeloid leukemia patients in chronic phase (TIGER Study): the addition of peg-IFN is associated with higher rates of deep molecular response. ASH 2019, Abstr. #495 11 Ahmad A et al.: Evaluation of hepatitis B reactivation among patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors. ASH 2019, Abstr. #1648 </div>

Die wichtigsten Studien vom ASH zu MPN und CML

Erhaltungstherapie mit Atezolizumab nach adjuvanter Chemotherapie

Highlights zu Lymphomen

Aktualisierte Ergebnisse für Blinatumomab bei neu diagnostizierten Patienten

Die wichtigsten Studien vom ASH zu MPN und CML

Das könnte Sie auch interessieren:

Erhaltungstherapie mit Atezolizumab nach adjuvanter Chemotherapie

Highlights zu Lymphomen

Aktualisierte Ergebnisse für Blinatumomab bei neu diagnostizierten Patienten

Captcha

Captcha