Die (neo)adjuvanten Therapien der Zukunft beim NSCLC Stadium I–III

Resektion und Chemotherapie sind tragende Pfeiler der Behandlung des resektablen nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms. Mit dem Siegeszug immunonkologischer Therapiestrategien halten jedoch zunehmend auch diese Einzug in (neo)adjuvante Settings.

Der Therapiestandard beim resektablen nichtkleinzelligen Bronchuskarzinom («non-small cell lung cancer», NSCLC) umfasst seit fast 20 Jahren neben der Tumorresektion (mit Lymphonodektomie) auch eine Platin-basierte Chemotherapie (ChT), sofern der Primärtumor >4cm ist und/oder ein Lymphknotenbefall vorliegt. Daraus resultiert eine Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate um ca. 5%,¹ wobei Patienten mit früheren Tumorstadien weniger profitieren als Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren. Man kann davon ausgehen, dass die neoadjuvante ChT die Heilungsrate in etwa gleich verbessert.²

Die meisten Daten stammen aus Studien, in denen Cisplatin und Vinorelbin verwendet wurden. Zwei neuere Phase-III-Studien geben jedoch Hinweise, dass beim Bronchusadenokarzinom auch die besser verträgliche Kombination von Cisplatin mit Pemetrexed verwendet werden kann.^3,4 Die Daten zur Verwendung von Carboplatin anstelle von Cisplatin sind limitiert.⁵ Da viele Patienten mit resektablem NSCLC aufgrund von Alter/Gebrechlichkeit, eingeschränkter Nierenfunktion und anderen Komorbiditäten kein Cisplatin erhalten können, kommt Carboplatin im Praxisalltag jedoch häufig zur Anwendung, insbesondere in Kombination mit Paclitaxel.^2,6

Neoadjuvante vs. adjuvante Chemotherapie

Ziel der neoadjuvanten oder adjuvanten Systemtherapie ist es, einerseits die lokale Kontrolle zu verbessern und andererseits das Risiko für ein systemisches Rezidiv durch das Eliminieren allfällig vorhandener Mikrometastasen zu reduzieren. Bei der neoadjuvanten Systemtherapie kann allenfalls auch ein «Downstaging» erreicht und die Resektabilität verbessert werden. Allerdings besteht das Risiko, dass ein initial resektabler Tumor progredient ist und nicht mehr reseziert werden kann oder dass Nebenwirkungen der Systemtherapie zur Inoperabilität des Patienten führen. Insgesamt wird die neoadjuvante ChT besser vertragen und es kommt zu weniger Therapieabbrüchen als bei der adjuvanten ChT. Zudem kann während der neoadjuvanten Systemtherapie eine (pulmonale) Prehabilitation erfolgen. Ein weiterer potenzieller Vorteil der neoadjuvanten Systemtherapie ist die Möglichkeit einer früheren Analyse der Wirksamkeit der Therapie durch die Untersuchung des radiologischen und pathologischen Tumoransprechens (z.B. Anteil vitaler Tumorzellen im Resektat, nodales Downstaging).

Der Nutzen eines solchen Surrogatmarkers für den längerfristigen klinischen Benefit (krankheitsfreies Überleben, «disease-free survival» [DFS], oder Gesamtüberleben, «overall survival» [OS]) muss aber vorab für die gegebene Therapiemodalität sowie Tumorentität bewiesen werden. Bei der neoadjuvanten ChT beim NSCLC zeigen mehrere Studien, dass das pathologische Ansprechen («major pathological response» [MPR], <10% vitale Tumorzellen im Resektat und «pathological complete response» [pCR], keine verbleibenden vitalen Tumorzellen) mit DFS und OS korrelieren.⁷ Hingegen sind bei der adjuvanten Systemtherapie das DFS und insbesondere das OS als «Time-to-event»-Endpunkte oftmals erst nach mehreren Jahren aussagekräftig, was mit höheren Patientenzahlen und Studienkosten einhergeht und das Design und die Durchführung neuer Studien im Kontext zahlreicher neuer Systemtherapieoptionen erheblich erschwert.

Neoadjuvante und adjuvante immunonkologische Strategien

Die unterschiedlichen Merkmale der neoadjuvanten und adjuvanten Therapiestrategien haben die Erforschung neuer Systemtherapien beim resektablen NSCLC stark beeinflusst. Während Studien mit adjuvanter Immuntherapie («immuno-oncology», IO) – als Zusatz zum Therapiestandard mit Tumorresektion und neoadjuvanter oder adjuvanter ChT, wo indiziert – rasch als pivotale randomisierte Phase-III-Studien im Hinblick auf eine mögliche Zulassung gestartet werden konnten, mussten bei der Erforschung von Immuncheckpoint-Inhibitoren als neoadjuvanter Therapie zuerst in zahlreichen kleineren Studien die Sicherheit und Machbarkeit im Hinblick auf die Tumorresektion evaluiert werden.

Seit der Präsentation der ersten Studie mit neoadjuvanter Gabe von Nivolumab beim resektablen NSCLC⁸ sind mittlerweile fast zwei Dutzend weiterer Phase-I- und -II-Studien mit neoadjuvanter PD-(L)1-Blockade, entweder alleine, in Kombination mit ChT oder in Kombination mit einem CTLA-4-Antikörper, durchgeführt worden.⁹ Sie resultierten zumeist in einer zufriedenstellenden Tumorresektionsrate ohne relevant vermehrte perioperative Komplikationen.

Bemerkenswerterweise zeigten sich in diesen einarmigen Studien mit neoadjuvanter (Chemo- und) IO zum Teil deutlich höhere pCR-Raten als mit alleiniger neoadjuvanter ChT sowie klare Hinweise auf eine Korrelation zwischen erhöhter pathologischer Ansprechrate und verlängertem ereignis- oder krankheitsfreiem Überleben (EFS oder DFS), wie z.B. in der SAKK-16/14-Studie.¹⁰ Dies stimmt zuversichtlich und beeinflusst die Diskussion über zulassungsrelevante Surrogat-Endpunkte mit.¹¹

Die Food and Drug Administration (FDA) hat auch festgehalten, dass eine genügende Korrelation zwischen EFS oder DFS und OS besteht, sodass neue (neo)-adjuvante Therapieansätze die Zulassung basierend auf dem Surrogat-Endpunkt EFS oder DFS erhalten können. Angesichts der klaren Korrelation zwischen progressionsfreiem Überleben (PFS) und OS in der PACIFIC-Studie und der Tatsache, dass die IO beim metastasierten NSCLC auch bei Studien mit «Cross-over»-Design zu dauerhaft verbesserten Überlebensraten führen («Plateau»), kann davon ausgegangen werden, dass eine Langzeitsuppression oder gar Tumoreradikation durch die Immuncheckpoint-Hemmung möglich ist. Dies im Gegensatz zu sämtlichen Daten mit gerichteten Therapien beim metastasierten NSCLC mit Treibermutation, weshalb die Extrapolation des sehr guten DFS-Benefits mit adjuvantem Osimertinib in der ADAURA-Studie hinsichtlich Verbesserung der Heilungsrate durch Eradikation von Mikrometastasen kritisch zu betrachten ist.¹²

IMpower-010 und PEARLS

In der IMpower-010-Studie hat die erste Interimsanalyse gezeigt, dass die einjährige adjuvante IO mit Atezolizumab (im Vergleich zur Beobachtung) das DFS bei Patienten mit reseziertem NSCLC im Stadium II–IIIA (7. Auflage TNM) nach Cisplatin-basierter adjuvanter ChT signifikant verlängert (HR: 0,79; 95% CI: 0,64–0,96; p=0,020; 2-Jahres-DFS: 74,6 vs. 61,0%).¹³ Die präspezifizierte Subgruppenanalyse zeigt, dass dieser Benefit v.a. durch die Patienten, deren Tumor eine PD-L1-Expression von ≥1% («tumor proportion score», TPS) aufweist, zustande kommt (HR: 0·,66; 0,50–0,88; p=0,0039), während für PD-L1-negative Tumoren die HR 0,97 beträgt (0,72–1,31). Entsprechend erfolgte die FDA-Zulassung nur für PD-L1-positive Tumoren.

Die Swissmedic ging bei der Zulassung einen Schritt weiter und hat diese nur für Tumoren mit einer PD-L1-Expression von ≥50% erteilt, da das 95%-Konfidenzintervall für die HR des DFS in der Post-hoc-Subgruppenanalyse für Tumoren mit 1–49% PD-L1-Expression 1 deutlich überschreitet (HR: 0,87; CI: 0,60–1,26). Nicht explizit von der Zulassung ausgeschlossen wurden Tumoren mit einer aktivierenden EGFR(epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor)- oder ALK(anaplastische Lymphomkinase)-Alteration. Aufgrund der fehlenden Wirksamkeit einer Monotherapie mit einem PD-(L)1-Inhibitor beim metastasierten NSCLC mit EGFR-Mutation oder ALK-Fusion und – für Osimertinib – der erhöhten Pneumonitis-Gefahr nach IO ist eine adjuvante IO bei diesen Patienten nicht indiziert (unabhängig von der PD-L1-Expression).

Die am 17. März erstmals präsentierten Daten der PEARLS-Studie (KEYNOTE-091) bestätigen den Nutzen der adjuvanten IO beim resezierten NSCLC.¹⁴ Eine einjährige adjuvante Therapie mit Pembrolizumab (im Vergleich zu Placebo) führte zu einer Verlängerung des DFS beim resezierten NSCLC im Stadium IB (>4cm) bis IIIA (American Joint Committee on Cancer [AJCC] v7) mit einer HR von 0,76 (95% CI: 0,63–0,91; p=0,0014). Die Subgruppenanalysen hinsichtlich PD-L1-Expression, Tumorstadium, Histologie und EGFR-Status sind in dieser Studie verwirrend und müssen nach einem längeren Beobachtungsintervall nochmals evaluiert werden, bevor Schlüsse daraus gezogen werden. Über den Nutzen der adjuvanten Pembrolizumab-Gabe für die 15% der Patienten, welche keine adjuvante ChT erhalten haben, kann ebenfalls noch keine definitive Aussage gemacht werden, da noch unklar ist, wie die Tumorstadiumverteilung in dieser Subgruppe ist.

Das Sicherheitsprofil der adjuvanten IO deckt sich mit den bekannten Daten. In beiden Studien traten weniger als 1% behandlungsassoziierte Todesfälle auf und die adjuvante IO musste bei ca. 20% wegen Nebenwirkungen abgebrochen werden.

Die OS-Daten sind für beide Studien bei einer sehr geringen Anzahl von Ereignissen noch nicht aussagekräftig. Trotzdem ist die einjährige adjuvante IO bei Patienten mit reseziertem NSCLC im Stadium II–IIIA und mit PD-L1-Expression ≥50% (und ohne Treibermutation) als neuer Therapiestandard zu betrachten. Bei welchen Patienten mit PD-L1-Expression <50% und/oder Stadium IB eine adjuvante IO (off-label) ebenfalls einen Nutzen bringen könnte, lässt sich nicht pauschal sagen und sollte an einem interdisziplinären Tumorboard sorgfältig abgewogen werden, und die unsichere Datenlage sollte mit dem Patienten besprochen werden.

CheckMate816

Nun haben die soeben veröffentlichten EFS-Daten der CheckMate-816-Studie die Diskussion um die optimale Systemtherapie beim resezierbaren NSCLC aber nochmals komplexer gemacht. Die neoadjuvante Chemo-Immuntherapie mit 3 Zyklen Carboplatin, Paclitaxel und Nivolumab im Vergleich zur alleinigen neoadjuvanten ChT verbessert die pCR von 2 auf 24% bei Patienten mit einem NSCLC im Stadium IB–IIIA (AJCC v7),¹⁵ wobei auch bei PD-L1-negativen Tumoren eine deutlich höhere pCR-Rate mit Nivolumab im Vergleich zum Kontrollarm resultiert (17 vs. 3%). Die Sicherheit und Machbarkeit dieses Therapiekonzepts waren insgesamt auch zufriedenstellend angesichts der Verbesserung der R0-Resektions-Rate von 78 auf 83% sowie der geringeren Raten an Thorakotomien, Pneumonektomien und postoperativen Schmerzen mit Nivolumab, auch wenn die absoluten chirurgischen Kennzahlen der Studie nicht ganz unseren Erfahrungswerten entsprechen.¹⁶

Nivolumab wurde bereits Anfang März von der FDA für die neoadjuvante kombinierte Chemo-IO beim resezierbaren NSCLC zugelassen. In der US-Produktinformation für Nivolumab wurde der koprimäre Endpunkt des EFS veröffentlicht: Nivolumab verlängert das mediane EFS von 20,8 auf 31,6 Monate, entsprechend einer HR von 0,63 (0,45–0,87, p=0,0052). Diese Daten wurden schliesslich auch am Kongress der American Association for Cancer Research (AACR) Anfang April präsentiertund gleichzeitig im New England Journal of Medicine publiziert.¹⁷ Auch bei der neoadjuvanten PD-1-Blockade kann aufgrund des Potenzials für eine Eradikation von Tumorzellen auf eine verbesserte Heilungsrate gehofft werden und somit auf eine Übersetzung des EFS- in einen OS-Benefit.

Wird sich der Standard of Care ändern?

Die möglichen Vorteile einer neoadjuvanten gegenüber einer adjuvanten (Chemo-)Immuntherapie sind vielfältig, von der möglicherweise begünstigten Immunantwort durch die makroskopischen Tumoranteile über die Verbesserung des chirurgischen Outcomes bis zur deutlich kürzeren Dauer der IO (3 Gaben in der CheckMate-816-Studie vs. 1 Jahr in den Studien IMpower-010 und PEARLS). Ob allenfalls nach neoadjuvanter PD-(L)1-Blockade eine adjuvante IO notwendig ist und welche Therapiestrategie (neoadjuvant vs. adjuvant vs. perioperative Systemtherapie) die beste ist, wird offen bleiben, da es keine laufenden Studien gibt, welche die verschiedenen Möglichkeiten miteinander vergleichen.

In der Schweiz ist die vielversprechende neoadjuvante IO beim NSCLC noch nicht zugelassen. Hingegen befinden sich mehrere Studien in dieser Indikation an verschiedenen Schweizer Zentren im Rekrutierungsprozess, so zum Beispiel die SAKK- 16/18-Studie (NCT04245514) oder die SKYSCRAPER-05-Studie (NCT04832854). Auch bei Patienten mit reseziertem NSCLC soll ein Studieneinschluss evaluiert werden, insbesondere untersucht in dieser Situation die MERMAID-1-Studie (NCT04385368), inwiefern der Nutzen einer adjuvanten IO von der minimalen residuellen Tumorlast (MRD) abhängig ist.

Bei Patienten mit nicht resektablem oder inoperablem, lokal fortgeschrittenem NSCLC bleibt der Therapiestandard nach konkomittierender kurativ-intendierter Chemoradiotherapie eine konsolidierende Therapie mit Durvalumab für ein Jahr.¹⁸ Retrospektive Daten, aber auch die Resultate der chinesischen GEMSTONE-301-Studie¹⁹ suggerieren, dass auch weniger fitte Patienten, die eine sequenzielle Chemo- und Radiotherapie erhalten, von einer konsolidierenden IO profitieren. Auch in dieser Indikation sind verschiedene Studien am Laufen, in welche Patienten in der Schweiz nach Möglichkeit eingeschlossen werden sollen, z.B. CheckMate73L (NCT04026412) und KEYNOTE-867 (NCT0392486).

Angesichts der Fortschritte, die beim NSCLC im Stadium I–III mit IO gemacht wurden, sowie der zahlreichen Studien, die rekrutieren, ist die sorgfältige Besprechung der Patienten am interdisziplinären Tumorboard noch vor einer allfälligen Operation von grosser Bedeutung, um unter den neuen Optionen die für den Patienten optimale Therapiestrategie festzulegen.

Gedanken zur adjuvanten Immunonkologie

Das Ziel der adjuvanten Therapie ist die Erhöhung der Heilungsrate und nicht primär, das Rezidiv hinauszuzögern. Genügen also die DFS-Daten der IMpower010-Studie?

Um diese Frage zu beantworten, möchte ich auf die Daten der PACIFIC-Studie zurückgreifen: Die Langzeit-PFS-Rate pendelt sich hier bei den Patienten, welche Durvalumab erhielten, bei 33% ein – 14%-Punkte höher als bei jenen, die Placebo erhielten. Wichtig wäre, ob diese 14% auch mit einer IO bei Rezidiv „salvageable“ sind, so wie es ja auch im metastasierten Setting ca. 20% an Patienten gibt, die Langzeitansprecher sind und vielleicht sogar «geheilt» werden.

Dies können wir nur herausfinden, wenn 100% der Patienten (bei systemischem Relapse) eine IO erhalten. Bei Studien ohne «Cross-over»-Design hängt dies davon ab, ob Immuncheckpoint-Inhibitoren in den teilnehmenden Ländern als Therapie beim metastasierten Bronchuskarzinom zugelassen sind.

Ein weiteres Problem ist, dass Langzeitdaten inklusive Folgetherapien oftmals nicht umfassend rapportiert werden. Während ich bei NSCLC mit Driver-Mutation grosse Zweifel habe, dass Tyrosinkinase-Inhibitoren tumorizid sind und somit dass eine adjuvante Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren Mikrometastasen eliminieren und die Heilungsrate verbessern kann, sehe ich das Eradikationspotenzial einer IO anders. Ich gehe deshalb davon aus, dass das DFS sich als adäquater Surrogatmarker für das OS und insbesondere die Heilungsrate erweisen wird.

Somit befürworte ich die adjuvante IO bei Patienten, welche die vorher genannten Bedingungen erfüllen.

Literatur: